本文轉(zhuǎn)載自公眾號“讀芯術(shù)”(ID：AI_Discovery)

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 2020年，在幾何和圖形機器學(xué)習(xí)論文中表現(xiàn)突出的，當屬生物化學(xué)、藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)生物學(xué)。這可能是第一次，我們終于發(fā)現(xiàn)這些機器學(xué)習(xí)方法對基礎(chǔ)科學(xué)的影響。本文中，我將重點介紹三篇論文，這三篇論文是過去一年內(nèi)我感觸最深的論文(筆者是其中一篇論文的共同作者)。

幾何機器學(xué)習(xí)方法曾被刊登在《細胞》和《自然方法學(xué)》雜志2020年2月刊的封面上。

第一篇論文：

J. M. Stokes et al., A deep learning approach to antibiotic discovery (2020) Cell 180(4):688–702.

關(guān)于什么?基于圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研發(fā)抗菌藥物的深度學(xué)習(xí)操作流程。

如何操作?經(jīng)訓(xùn)練的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于預(yù)測大腸桿菌在多于2000個已知抗菌活性分子(包括批準抗生素、動植物提取物)數(shù)據(jù)集上的生長抑制。這種預(yù)測只是基于分子圖，并不依賴于任何其他輔助信息，如藥物作用機制等。

訓(xùn)練模型被送到藥物再利用中心，經(jīng)調(diào)查研究，模型中含有約6000種藥物分子，前100種分子被選作試驗測試對象。令人吃驚的是，一種實驗抗糖尿藥物halicin(海利霉素)具備有效的抗菌效果，能夠消滅實驗小鼠體內(nèi)的多種抗藥病菌。

顯然，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具備良好普適性，因為halicin分子不同于傳統(tǒng)抗生素。但是在這篇論文中，還并不清楚這種預(yù)測能力是否可以歸結(jié)為預(yù)測一種抗菌作用的簡單模式(細胞膜去極化)。

此外，研究人員還對ZINC15數(shù)據(jù)庫中超過1億個分子結(jié)構(gòu)進行實驗篩選，ZINC15數(shù)據(jù)庫是專門為虛擬篩選而準備的商業(yè)可用化合物數(shù)據(jù)庫，通常為藥物設(shè)計者所用。在挑選的化合物中，物理試驗鑒定出8種具有抗菌活性，其中2種對多種病原體均有較強的活性。

研發(fā)藥物的一大挑戰(zhàn)是，搜索空間很大，但是只有少數(shù)分子能夠在實驗室中測試。應(yīng)用于分子圖的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可用來預(yù)測分子屬性，從而對所選藥物進行虛擬篩查。

為何重要?巨大的搜索空間是研發(fā)藥物的一大挑戰(zhàn)，據(jù)估計，其中至少包含1060個分子。只有很少一部分分子能夠在實驗室中測試，挑選較有可能性的分子至關(guān)重要。通過計算方法完成挑選的過程稱為“虛擬篩選”。

過去，機器學(xué)習(xí)方法經(jīng)常用于分子的虛擬篩選，更廣泛來說，協(xié)助不同階段的藥物研發(fā)，這是第一次在完全沒有任何人類預(yù)假設(shè)的情況下，從零開始識別一種全新抗生素的過程。

大多數(shù)經(jīng)由電腦模擬的、基于機器學(xué)習(xí)的藥物研發(fā)論文結(jié)果都僅由計算機預(yù)測，但是斯托克斯等人的論文與之不同，他們的論文不僅鑒別有潛力的藥物分子，而且在實驗動物上廣泛驗證它們在活體內(nèi)的活性。

雖然在原則上這種方法只可以用于尋找治療癌癥等疾病的方法，但是對于抗生素的關(guān)注非常及時：濫用抗生素導(dǎo)致抗藥微生物形成，成為威脅全人類健康的夢魘，而且可能出現(xiàn)高傳染性的細菌感染，現(xiàn)有藥物無法治療，這個現(xiàn)象肯定會出現(xiàn)，只是時間問題而已。

更多相關(guān)內(nèi)容：《量子雜志》熱搜文章和吉姆·柯林斯(Jim·Collins)2020年TED演講視頻(柯林斯實驗室是本年TED“無畏項目”之一，我們的CETI項目也屬于“無畏項目”)。

第二篇論文：

Jumper et al., High accuracy protein structure predictionusing deep learning (2020) a.k.a. AlphaFold 2.0 (尚未提供全文)

關(guān)于什么?根據(jù)氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，這是生物信息學(xué)領(lǐng)域眾所周知的一個難題。

如何操作?AlphaFold 2.0是一個“基于注意力的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”(類似于變壓器結(jié)構(gòu))，對蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中17萬種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和未知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)序列進行端對端訓(xùn)練。但是DeepMind尚未公布算法細節(jié)，我們只能假設(shè)它是如何工作的。

在這篇文章中，蛋白質(zhì)被建模為空間聯(lián)系圖，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)“解釋該圖的結(jié)構(gòu)，同時對正在構(gòu)建的隱圖進行推理”。這聽起來很像具備潛在圖學(xué)習(xí)功能的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，只不過其中可能包含更多附加細節(jié)和細微差異，因為這種方法也使用進化序列信息，所以我將其歸類為“幾何機器學(xué)習(xí)”。

據(jù)報道，訓(xùn)練的計算復(fù)雜度很高(相當于數(shù)年的GPU時間)，而對結(jié)構(gòu)的預(yù)測不過是“幾天的事”。

魔蛇玩具形象地展現(xiàn)了蛋白質(zhì)折疊，在蛋白質(zhì)折疊過程中氨基酸的一維序列折疊成復(fù)雜的3D形狀，賦予蛋白質(zhì)功能

為何重要?蛋白質(zhì)可以說是最重要的生物分子，經(jīng)常被稱為“生命分子”，我們還未見過任何不以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的生命形式。蛋白質(zhì)在DNA內(nèi)編碼，在體內(nèi)具備各種功能，包括抵抗病原體(抗生素)、形成皮膚結(jié)構(gòu)(膠原蛋白)、輸送氧氣到細胞(血紅蛋白)、催化化學(xué)反應(yīng)(酶)及信號傳遞(許多激素是蛋白質(zhì))。

從化學(xué)角度來講，蛋白質(zhì)是生物聚合物或者由氨基酸組成的鏈，在靜電作用下折疊成復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)。正是這種結(jié)構(gòu)賦予蛋白質(zhì)功能，而且這種結(jié)構(gòu)對理解蛋白質(zhì)是如何工作以及做什么是非常必要的。蛋白質(zhì)一般是藥物治療的靶點(藥物是設(shè)計成與靶點相結(jié)合的小分子)，所以制藥業(yè)極為關(guān)注該方面研究。

現(xiàn)代技術(shù)可以對蛋白質(zhì)進行排列(即形成氨基酸串)，而且成本較低、技術(shù)可靠，不過獲取3D結(jié)構(gòu)主要還是依賴于傳統(tǒng)的結(jié)晶技術(shù)，盡管結(jié)晶技術(shù)不穩(wěn)定、耗時長、成本高。目前，已知序列的蛋白質(zhì)大約有2億種，已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)至少有20萬種蛋白質(zhì)。

一直以來，人們認為氨基酸序列中包含了足夠多預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息，但是現(xiàn)在這個觀點站不住腳了。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵技術(shù)分析大賽(CASP)是類似于ImageNet的競賽，自1994年開始舉辦，參賽者需要預(yù)測未知蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，這個大賽已成為生物信息實驗室和制藥公司的經(jīng)典測試平臺。

2018年，DeepMind的新技術(shù)AlphaFold在CASP大賽中脫穎而出，獲得比賽勝利，震驚研究界。2020版AlphaFold 2.0效果更好，均方根誤差僅1.6埃，按照結(jié)構(gòu)生物學(xué)標準可以說是非常精確，遠遠超過其他競爭對手。這是蛋白質(zhì)科學(xué)領(lǐng)域里的“ImageNet時刻”。

盡管在關(guān)鍵問題上取得了驚人的進展，但是媒體大肆炒作、用詞隨意，歪曲了AlphaFold的功能。特別是在藥物設(shè)計應(yīng)用上，結(jié)合部位通常需要達到亞埃精確度，但是這項技術(shù)尚未實現(xiàn)該功能。

更多相關(guān)內(nèi)容：每個人都熱切期待解釋該算法的論文發(fā)表。萊克斯·弗里德曼(Lex Fridman)在YouTube視頻中進行了很好的概括，穆罕默德·艾爾庫雷希(Mohammed AlQuraishi)在博客中介紹了AlphaFold在2018年的影響。

第三篇論文：

P. Gainza et al., Deciphering interactionfingerprints from protein molecular surfaces using geometric deep learning (2020) Nature Methods 17(2):184–192.

關(guān)于什么?一個名為MaSIF的幾何深度學(xué)習(xí)方法從蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)之間的相互作用。

如何操作?MaSIF將蛋白質(zhì)模擬為一個離散成網(wǎng)格的分子界面，研究人員認為此種方式在處理相互作用時是有利的，因為它可以提取出內(nèi)部的折疊結(jié)構(gòu)。這個架構(gòu)是基于MoNet發(fā)明的，MoNet是我的博士研究生費德里科·蒙奇發(fā)明的一個網(wǎng)狀卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，基于預(yù)先計算的小地測片中的化學(xué)和幾何特點。

該網(wǎng)絡(luò)使用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中的幾千個共晶蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)來進行訓(xùn)練，從而解決界面預(yù)測、配基分類和對接等各種問題，展現(xiàn)現(xiàn)代化的性能。MaSIF與其他方法最大的差異是，它不依賴于蛋白質(zhì)的進化史。這在蛋白質(zhì)全新設(shè)計中至關(guān)重要，嘗試“從頭”創(chuàng)造前所未有的全新蛋白質(zhì)。

作為本篇論文的共同作者，我要強調(diào)的是預(yù)算分子界面和本地補丁的重要性，而且手工制作特性的依賴性是MaSIF的主要缺點之一。

在這一年里，我們徹底改造了結(jié)構(gòu)，直接操作原子點云來輸入，飛速計算分子界面(表現(xiàn)為點云)，學(xué)習(xí)幾何和化學(xué)特征，端到端可辨，運行速度快了幾個數(shù)量級(后者是通過使用快速幾何計算庫KeOps實現(xiàn)的，是我的博士后珍·菲迪(Jean Feydy)發(fā)明的)。

雖然《自然方法》論文主要關(guān)注計算方法，但是隨后EPFL的合作者獲得了MaSIF設(shè)計的幾種新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑的晶體結(jié)構(gòu)，其與所計算結(jié)構(gòu)高度吻合。

使用MaSIF預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)合位置。如圖所示設(shè)計蛋白質(zhì)(右)經(jīng)過修飾，以改善與自然產(chǎn)生的“野生型”(中)靶點相結(jié)合。即使結(jié)合部位結(jié)構(gòu)偏平，MaSIF也可以準確探測其位置。

為何重要?蛋白質(zhì)與其他生物分子之間的相互作用是大多數(shù)生物活動中蛋白質(zhì)發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。更好地理解蛋白質(zhì)的作用原理對基礎(chǔ)生物學(xué)和藥物研發(fā)都非常重要，許多疾病與蛋白質(zhì)間相互作用(PPI)有關(guān)，這種相互作用是理想的藥物靶點。然而，這種相互作用通常包含“不可藥物治療”的扁平界面，因為他們與傳統(tǒng)的小藥分子靶向的口袋型結(jié)構(gòu)大不相同。

MaSIF能夠成功識別靶點的結(jié)合劑，是理性蛋白質(zhì)設(shè)計的理想工具，開啟了生物藥物研究的各種應(yīng)用，比如免疫抑制檢查站癌癥治療，這種療法以負責(zé)程序性細胞死亡的PD-1/PD-L1蛋白質(zhì)復(fù)合體為靶體。