一、背景介紹

首先和大家分享下藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)背景。

1、背景介紹

藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域近幾年非?；馃?，特別是借助 AI 來輔助藥廠的藥物發(fā)現(xiàn)工作，包括藥物研發(fā)。藥物研發(fā)過程的周期非常長，通常某類臨床疾病的首創(chuàng)藥的研發(fā)過程需要消耗幾十億的經(jīng)費以及十多年的時間。主要分為以下幾個階段：

（1）研究疾病靶點，疾病核心蛋白的確認。

（2）在臨床試驗前驗證藥物的有效性：包括藥物毒性、有效性、服用方式等方面的研究。

（3）臨床試驗。

（4）FDA 審批認證。

所以傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程周期非常長。此外，從初識的 10000 多種藥物，到 5 種藥物進入臨床試驗階段，最后到只用 1 種藥物批準上市。在這個背景下，如何輔助藥廠更快的從候選藥物中篩選出有效藥物，且能在臨床測試階段更快的預(yù)研藥物可能帶來的影響、作用、有效性等成為了比較熱門的研究領(lǐng)域，其中 AI 特別是深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)能大大加速藥物研發(fā)流程。

今天分享的內(nèi)容不涉及藥物篩選，主要集中在候選藥物的副作用和療效，主要研究目的是降低藥物毒性，提高藥物有效性。

如上圖所示，DDI（Drug-Drug Interaction）是指藥物與藥物間的相互作用。將研究藥物與已有藥物進行交叉分析，發(fā)現(xiàn)研究藥物的副作用，如對身體的影響等，通過試驗提前進行發(fā)現(xiàn)歸類。簡單舉例，“是藥三分毒”，藥物的毒性主要體現(xiàn)在哪里？很多情況下是因為藥物與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生的，兩種或多種藥物間產(chǎn)生了化學作用。右下角圖中展示了 3 種藥物，其中伊曲康唑（Itraconazole）是治療腫瘤相關(guān)藥物，如果將它和阿貝西利（abemaciclib）混合服用將會引起很嚴重的副作用，如肝衰竭，肝腎功能不全的患者使用這兩種藥物將會引起嚴重后果。如果將阿貝西利和達拉非尼（Dabrafenib）混用，將會導(dǎo)致血清濃度下降從而引發(fā)其他疾病。故在研發(fā)新藥的過程中需要進行大量的試驗，但不可能用真人進行試驗，只能用小白鼠或其他動物進行試驗。

今天分享的內(nèi)容即是，通過多模態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基于已有的（包括正在研發(fā)和已知的）藥物成分、過敏情況等，對藥物 DDI 進行提前預(yù)測。

2、問題提出

如上圖所示，可以將藥物相互作用歸納為 DDI 矩陣，矩陣中描述了藥物相互作用的結(jié)果，如藥物 d1（阿貝西利）和 d2（達拉非尼）會導(dǎo)致 y1（血清濃度下降）。本研究中納入了 37264 條 DDI 數(shù)據(jù)，其中涉及了 572 種藥物（d）及 65 種反應(yīng)結(jié)果（y，如血清濃度下降等）。并基于此數(shù)據(jù)構(gòu)建了藥物知識圖譜（DKG，Drug Knowledge Graph）：其中節(jié)點是藥物，邊是藥物間的關(guān)系。DKG 三元組是 {D：藥物， R：藥物間關(guān)系， T：尾實體}。

除了以上數(shù)據(jù)，多模態(tài)模型還融合了藥物的異構(gòu)特征（HF，Heterogeneous Features）：{Target：作用靶點，substructure：組成成分/化學結(jié)構(gòu)， enzyme：酶}，每個特征的維度不同，如靶點信息是一種蛋白。最后將 DDI 矩陣，DKG 和 HF 融合在同一個概率分布上進行建模。

二、MDNN 模型介紹

接下來將介紹異構(gòu)多模態(tài) MDNN 模型的框架。

1、MDNN 整體框架

本模型簡稱 MDNN，基礎(chǔ)數(shù)據(jù)主要分為 DDI 矩陣和異構(gòu)數(shù)據(jù)兩個部分，模型框架主要由以下三個部分組成：

（1）基于 DKG 部分：主要是通過構(gòu)建藥物知識圖譜來表達藥物本身的成分（有效成分、毒性成分）、藥物間關(guān)系等的信息。

（2）基于 HF 部分：通過整合靶點、酶、分子結(jié)構(gòu)等異構(gòu)特征數(shù)據(jù)來描述藥物自身的基礎(chǔ)特征信息。

（3）多模態(tài)融合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：將 DKG 和 HF 兩部分特征數(shù)據(jù)進行有效融合，對融合數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一建模。

2、DKG 模塊構(gòu)建

下面將介紹基于 DKG 的構(gòu)建過程。

上圖展示了藥物知識圖譜的主要內(nèi)容，左圖是 DDI 矩陣，矩陣中包含了接近 600 種藥物，這些藥物的成分和作用信息都存儲在數(shù)據(jù)庫（DrugBank，即“藥物銀行”）中。右圖舉例展示了“藥物銀行”中的藥物信息，如酶、載體、靶點等異構(gòu)基礎(chǔ)特征，其中有 4 種特征是比較重要的，以藥物 DB05812 為例，除靶點（target）、酶（enzyme）、分子結(jié)構(gòu)以外，還有載體（carrier）和轉(zhuǎn)運體（transporter），但這兩種數(shù)據(jù)相對比較稀疏，沒有其他特征那么多的維度，在目前數(shù)據(jù)集上的區(qū)分度不大，故暫時未采用這兩種數(shù)據(jù)。主要使用數(shù)據(jù)為靶點、酶、分子結(jié)構(gòu)。

如上圖所示，知識圖譜主要由節(jié)點和邊組成，其中節(jié)點為藥物和成分，邊為關(guān)系。示例中三元組展示的關(guān)系為毒性成分關(guān)系，即節(jié)點藥物 “DB05812” 與節(jié)點成分 “P02768” 間存在毒性成分關(guān)系。基于“藥物銀行”中獲取的藥物成分關(guān)系三元組構(gòu)成了 DKG 知識圖譜，其中包含 572 種藥物，三元組的邊（關(guān)系）稱為語義關(guān)系（semantic relation），共有 157 種關(guān)系類型，成分尾實體節(jié)點有 1043 種。每次 DKG 可根據(jù)任務(wù)需求從“藥物銀行”中抽取相應(yīng)的信息進行構(gòu)建，故 DKG 相當于是“藥物銀行”知識圖譜中的子圖。

基于 DKG，總結(jié)了兩種信息，上圖展示了語義關(guān)系信息模型的構(gòu)建?；诙拘猿煞?，首先計算上一層藥物（d）和關(guān)系（r）的內(nèi)積，通過當前層權(quán)重（W1）進行求和得到 π 函數(shù)，即藥物的邊和節(jié)點信息通過 π 函數(shù)求和到一起，再將 π 函數(shù)和上一層成分（t）進行加權(quán)求和得到 e，即獲得了邊的信息。

類似的，上圖展示了圖的拓撲結(jié)構(gòu)信息模型的構(gòu)建。藥物除了毒性成分外，還可能包含其他多種成分關(guān)系，可以將同一藥物的多種關(guān)系（邊，即 e）及其對應(yīng)的權(quán)重 W2 連接起來，最終得到每個藥物對應(yīng)的 E。通過上述方式將 DKG 邊和拓撲結(jié)構(gòu)信息進行了有效的融合表示。

3、HF 模塊構(gòu)建

如下圖，除上述提到的邊信息和 DDI 信息外，藥物還存在著非常豐富的多模態(tài)信息：同一種藥物可以對多個靶點起作用；各種藥物也有各自不同的分子結(jié)構(gòu)，代表了其對應(yīng)的分子特性；藥物在不同酶的作用下會和不同的靶點結(jié)合。將這三種信息進行向量化表示，然后通過簡單的 Jaccard 相似度來度量藥物間的相似度，得到對應(yīng)的相似度矩陣。

最后融合三種相似度矩陣得到每種藥物對應(yīng)的 E'，即獲得了藥物基于異構(gòu)特征的信息。本特征向量的維度也不大，包括了 1162 種靶點，583 種結(jié)構(gòu)和 202 種酶的信息。

4、多模型融合層

如上圖所示，最終通過融合層對每個藥物的 DKG 結(jié)果 E 和 HF 結(jié)果 E' 進行拼接融合得到：

再通過 softmax 函數(shù)得到輸出層：

整個模型框架如上圖，框架結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，但對藥物信息進行了相對有效的結(jié)合。

三、MDNN 模型效果

接下來和大家分享一下模型效果。

上圖展示了與當前應(yīng)用較為普遍的算法的對比結(jié)果，MDNN 算法在 Acc、AUC、F1、AUPR、Precision、Recall 等評價指標上均取得了 State of the Art 的結(jié)果。（以上算法沒有納入 GNN 算法。）

上圖展示了 MDNN 融合 DKG、HK 和不融合的效果間差異。很容易看出，融合后的結(jié)果比單獨使用某一種方法的效果要更好。

關(guān)于多模態(tài)調(diào)參，即參數(shù)敏感度的分析如上圖，分別展示了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層數(shù) l，節(jié)點數(shù) N_s等參數(shù)變化時，各個評價指標對應(yīng)的波動情況。

此外還進行了多任務(wù)分析，任務(wù) A 預(yù)測模型通過訓(xùn)練集構(gòu)建，來預(yù)測訓(xùn)練集藥物和測試集藥物間的 DDI；任務(wù) B 的預(yù)測模型也通過訓(xùn)練集構(gòu)建，但預(yù)測測試集藥物間的 DDI。即將訓(xùn)練集和測試集藥物嚴格分開的的話，模型預(yù)測效果有顯著下降。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域還存在許多亟待解決的問題：如何有效的發(fā)現(xiàn)/篩選藥物，而不是局限于研究 DDI。

四、總結(jié)

最后總結(jié)一下本次分享的內(nèi)容，MDNN 算法本身不算復(fù)雜，最重要的工作是利用了多模態(tài)數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息：

（1）基于藥物效果構(gòu)建了藥物知識圖譜，基于藥物本身特性（靶點、分子結(jié)構(gòu)、酶）構(gòu)建了多模態(tài)數(shù)據(jù)特征，最終融合這兩部分特征構(gòu)建了 MDNN 模型。

（2）對 DDI 的預(yù)測問題進行了改進；

（3）與已有方法對比，MDNN 在數(shù)據(jù)集上的效果最好。

但在實際應(yīng)用上，MDNN 模型還存在很多需要進一步優(yōu)化和改進的地方，如更好的方法論或更好的數(shù)據(jù)。

五、問答環(huán)節(jié)

Q1：“藥物銀行”數(shù)據(jù)集是公開數(shù)據(jù)集嗎？

A1：本研究知識圖譜數(shù)據(jù)集是公開的，原始數(shù)據(jù)集“藥物銀行”也是公開數(shù)據(jù)集。但根據(jù)每個研究領(lǐng)域的藥物的不同，所構(gòu)建的知識圖譜數(shù)據(jù)集也會有差異，沒有一個統(tǒng)一通用的知識圖譜。

Q2：所分享的研究方法如知識圖譜、多模態(tài)融合等，在制藥領(lǐng)域以外還有什么應(yīng)用？如蛋白質(zhì)、免疫等？

A2：除生物制藥外，在電商領(lǐng)域的應(yīng)用非常多。如 User-Item 類的數(shù)據(jù)集，User 有很多多模態(tài)信息，如職業(yè)、年齡、購物標簽等，Item 商品也有很多信息，它們間的關(guān)系也有非常多，如購物、評價、收藏夾、點擊等行為。領(lǐng)域數(shù)據(jù)如果符合異構(gòu)形態(tài)，都可以嘗試使用這些方法進行分析，難點在于構(gòu)建特定領(lǐng)域的知識圖譜。