「從頭分子設計」是材料科學的「圣杯」。生成深度學習的引入極大地推進了這一方向，但分子發(fā)現(xiàn)仍然具有挑戰(zhàn)性，而且往往效率低下。

以色列理工學院（Technion-Israel Institute of Technology）和意大利威尼斯大學（University Ca’ Foscari of Venice）的研究團隊，提出一種用于逆向分子設計的引導擴散模型：GaUDI，它結合了用于屬性預測的等變圖神經網絡和生成擴散模型。

研究人員通過將單目標和多目標任務應用于生成的 475,000 個多環(huán)芳香族系統(tǒng)數(shù)據(jù)集，證明了 GaUDI 在設計有機電子應用分子方面的有效性。GaUDI 展示了改進的條件設計，生成具有最佳特性的分子，甚至超越原始分布，提出了比數(shù)據(jù)集中的分子更好的分子。除了逐點目標之外，GaUDI 還可以引導至開放式目標（例如最小值或最大值），并且在所有情況下，生成的分子的有效性都接近 100%。

該研究以「Guided diffusion for inverse molecular design」為題，于 2023 年 10 月 5 日發(fā)布在《Nature Computational Science》上。

分子設計已有方法及其挑戰(zhàn)

新技術的發(fā)展往往取決于獲取新功能分子的能力。然而，分子發(fā)現(xiàn)對于化學家和材料科學家來說仍然是一個開放的挑戰(zhàn)，因為很難準確地模擬分子和材料的性質。這通常會因滿足多種需求而加劇，這些需求有時可能是矛盾的，甚至是相互排斥的，例如，需要催化劑既穩(wěn)定又活躍。因此，關鍵是找到多種分子特性之間的最佳權衡，以便給定的分子可以提供所需的功能。

找到這個最佳點，首先需要確定分子結構與其各種特性之間的關系。為此，傳統(tǒng)的分子設計方法依賴于手動構建的啟發(fā)式方法和化學直覺。除了緩慢和艱巨之外，這些通常僅限于在較小的化學空間內相關的相對簡單的結構-性質關系。

近年來，生成模型將這一化學挑戰(zhàn)表述為逆向設計問題，已作為替代方法被引入，并已成為識別各種應用的新候選結構的日益強大的工具。

擴散模型已成為許多生成任務的主要方法，例如圖像、視頻和文本生成。擴散模型在化學領域也顯示出了巨大的前景。然而，擴散模型的全部功能尚未得到充分利用，因為這仍然是一個探索最少的領域。此外，現(xiàn)有的也執(zhí)行條件生成的擴散模型使用所謂的標準方法，這很難學習條件分布。它們還僅限于逐點目標，必須重新訓練以添加新屬性，并且無法在不同數(shù)據(jù)集上訓練生成器和預測器。引導擴散模型從條件分布中采樣的能力尚未在化學環(huán)境中得到充分測試。

GaUDI 用于生成設計具有目標特性的分子

在此，研究人員通過設計和實現(xiàn)引導擴散模型 GaUDI 來彌補這一差距，用于生成設計具有目標特性的分子。

研究人員使用兩個預訓練模型來設計分子：第一個是經過訓練的生成擴散模型，用于根據(jù)給定的數(shù)據(jù)分布生成無條件樣本，第二個是經過訓練的預測模型，用于預測分子特性。

與標準擴散采樣一樣，擴散模型從一些易于處理的噪聲源中采樣，然后迭代地對信號進行去噪；然而，與標準無條件模型相比，在 GaUDI 中，生成模型的中間輸出被饋送到預測模型，該模型預測一組預定義的屬性。然后，通過在每次迭代中添加校正項，使用這些屬性的目標函數(shù)的梯度來指導采樣過程。通過這種方式，擴散生成偏向于具有低目標函數(shù)值（即最接近目標）的分子，這個過程相當于從具有幾乎任意復雜條件的條件分布中采樣。

圖 1：生成流程。（來源：論文）

研究展示了 GaUDI 在多環(huán)芳香族系統(tǒng) (PAS) 用例中的性能，PAS 是由不同大小和原子組成的多個芳香環(huán)構成的分子。多環(huán)芳香族體系占已知分子的三分之二，是有機電子學的基石，因為它們構成了絕大多數(shù)有機半導體。因此，具有特定性能的新型 PAS 對于有機發(fā)光二極管、場效應晶體管、光伏和其他光電子學等先進技術至關重要。

在新生成的 475,000 PAS 數(shù)據(jù)集上進行訓練后，GaUDI 在單目標生成任務和多目標生成任務中，無論是在有效性還是在平均誤差方面都優(yōu)于其他領先的擴散模型。GaUDI 提供了具有最佳特性的新型分子，甚至超出了原始數(shù)據(jù)集的分布。

圖 2：具有高 HOMO– LUMO（HLG）值的 PAS 的引導設計。（來源：論文）

此外，當與環(huán)圖 (Graph of Rings，GOR) 表示法一起使用時，GaUDI 生成的分子幾乎 100% 都是有效的、新穎的和獨特的。

表 1：無引導生成的性能。（來源：論文）

此外，與許多現(xiàn)有方法相反，GaUDI 提供了高目標函數(shù)多功能性，并且可以處理單個或多個屬性的任何可微目標函數(shù)，包括開放式目標，例如，即使在先驗未知的情況下，也可以找到目標屬性的最小/最大值。

在該研究中，研究人員利用這一特征對通過廉價計算方法獲得的數(shù)據(jù)進行 GaUDI 訓練，盡管數(shù)值不同，但該方法捕獲相同的結構-性質趨勢。

圖 3：窄帶隙分子的引導設計。（來源：論文）

GaUDI 能夠提出具有所需特性的新分子，甚至超出初始訓練集中的特性，有助于加速許多感興趣領域的分子設計和發(fā)現(xiàn)，包括但不限于有機電子學和光電子學。

未來的方向包括應用 GaUDI 設計功能化 PAS 和 peri-condensed PAS。與此同時，研究人員還在探索一種替代方法，其中 GaUDI 將給定的子結構完善為具有目標特性的最終分子。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43588-023-00532-0