1月11日消息，嬰兒出生時(shí)大腦已有許多神經(jīng)元，科學(xué)家難以直接在人類身上研究大腦在子宮內(nèi)的發(fā)育。但現(xiàn)在，研究人員可以在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出人類胎兒腦組織的微型大腦類器官。這種全新方法可能引發(fā)爭議，但也為研究大腦發(fā)育提供了一種現(xiàn)實(shí)模型，有助于科學(xué)家研究大腦發(fā)育障礙以及腦腫瘤等疾病。

本周美國科學(xué)期刊《細(xì)胞》報(bào)道了相關(guān)成果。一支研究團(tuán)隊(duì)率先實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，他們表示可以對(duì)腦組織進(jìn)行基因工程改造，用胎兒腦類器官(FeBOs)模擬某些疾病的演進(jìn)過程。

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)家阿諾德·克里格斯坦(Arnold Kriegstein)表示，研究人員已經(jīng)為這種新的類器官“展示了一些有趣和創(chuàng)造性的用途”。他認(rèn)為胎兒腦類器官可以幫助研究人員解決以前未能接觸到的問題，比如特定神經(jīng)元是如何在發(fā)育成熟的大腦中分化完成的。

研究人員利用干細(xì)胞培育出仿大腦和神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)部分的類器官，這些干細(xì)胞在適當(dāng)?shù)耐饨绱碳ず铜h(huán)境下分化成許多已知的細(xì)胞類型。為了研究影響大腦發(fā)育的遺傳條件，科學(xué)家還可以將受影響患者的成熟細(xì)胞“重新編程”為干細(xì)胞，從而培育出類器官。一些干細(xì)胞衍生的類腦器官通常只有米粒大小，甚至能產(chǎn)生類似胎兒大腦的電活動(dòng)。

馬克西馬公主兒科腫瘤學(xué)中心（Princess Máxima Center for Pediatric Oncology）的干細(xì)胞生物學(xué)家貝尼德塔·阿特吉亞尼（Benedetta Artegiani）表示，盡管這些類器官可以作為研究大腦的替代物，但原始干細(xì)胞必須通過引入信號(hào)分子的混合物，從而“刺激”干細(xì)胞發(fā)育到類似大腦的狀態(tài)。這是一個(gè)復(fù)雜的過程，可能無法完全復(fù)制正常的發(fā)育過程。相比之下，使用天然胎兒腦組織培育類腦器官可能有助于揭示人類大腦的真實(shí)發(fā)育過程。之前有研究人員已經(jīng)用人類胎兒腸道、肝臟和肺組織培育出相應(yīng)的類器官，但沒有用胎兒腦組織培育過類腦器官。

阿特吉亞尼與胡布雷希特研究所（Hubrecht Institute）的干細(xì)胞生物學(xué)家黛利拉·亨德里克斯（Delilah Hendriks）等人收集了人類胎兒在受孕后12周到15周的腦組織。在發(fā)育的這個(gè)階段，人類大腦正在迅速分化擴(kuò)張，許多干細(xì)胞已經(jīng)變成神經(jīng)細(xì)胞的祖細(xì)胞，但并不是所有的干細(xì)胞都已經(jīng)分化成各種類型的神經(jīng)元、被稱為神經(jīng)膠質(zhì)的支持細(xì)胞和大腦中的其他細(xì)胞。

歐洲研究小組是從墮胎中獲得的胎兒腦組織，但進(jìn)行此類研究在倫理上仍存在爭議。他們獲得了孕婦的知情同意，這些孕婦捐贈(zèng)了胎兒組織，并且沒有涉及費(fèi)用問題。

研究人員使用了來自皮層、前腦和脊髓等不同大腦區(qū)域的組織，將樣本切成幾層，并將每層樣本放在一個(gè)單獨(dú)的培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)皿中有引導(dǎo)細(xì)胞如何生長的分子?！都?xì)胞》期刊報(bào)道說，每個(gè)胎兒腦類器官最終都發(fā)育成一個(gè)與原始組織相似的3D結(jié)構(gòu)，所形成的球狀結(jié)構(gòu)中心含有神經(jīng)元，外部是祖細(xì)胞，能夠進(jìn)一步發(fā)育成更成熟的大腦。

為了測試穩(wěn)定的胎兒腦類器官是否會(huì)變得更加成熟，研究小組改變了類器官周圍液體介質(zhì)中的信號(hào)分子。這使得祖細(xì)胞停止復(fù)制，轉(zhuǎn)而變成神經(jīng)元細(xì)胞。這些細(xì)胞彼此之間形成連接，并像在一個(gè)完整大腦中一樣開始放電。研究人員還與生物倫理學(xué)家合作，確保胎兒腦類器官不會(huì)感到疼痛或出現(xiàn)意識(shí)。他們強(qiáng)調(diào)，這兩種情況都不太可能發(fā)生，因?yàn)轭惼鞴偃狈Ω杏X輸入以及成熟大腦區(qū)域之間的相互作用。

阿特吉亞尼和亨德里克斯還改變了類器官的DNA，使用基因組編輯器CRISPR讓膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦腫瘤相關(guān)基因發(fā)生突變。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞如預(yù)期那樣失去了控制，對(duì)抗癌藥物的反應(yīng)與完整大腦一樣。論文作者說，這個(gè)模型有助于科學(xué)家測試新的腦癌治療藥物。他們還計(jì)劃使用胎兒腦類器官來研究唐氏綜合征等神經(jīng)發(fā)育障礙疾病。亨德里克斯說，到目前為止進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)只是“冰山一角”。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的神經(jīng)科學(xué)家阿利森·穆特里（Alysson Muotri）表示，這項(xiàng)工作做得很好，但考慮到之前對(duì)干細(xì)胞衍生類器官的研究，關(guān)于胎兒腦類器官生長和分化的發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝。他說：“這證實(shí)了(干細(xì)胞衍生的)類器官確實(shí)在模仿胎兒的大腦發(fā)育?！彼f，這個(gè)新模型最終有可能揭示不同信號(hào)分子在大腦發(fā)育中的作用，盡管這還沒有得到證實(shí)。

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)家克里格斯坦則認(rèn)為，胎兒腦類器官顯然會(huì)產(chǎn)生自己的支持蛋白網(wǎng)絡(luò)，也就是細(xì)胞外基質(zhì)，這可以讓研究人員進(jìn)一步研究這些腦組織結(jié)構(gòu)是如何發(fā)育和分化的。

阿特吉亞尼認(rèn)為胎兒腦類器官和干細(xì)胞衍生的類器官各有優(yōu)勢(shì)。干細(xì)胞衍生的類器官可以揭示大腦發(fā)育的早期階段，包括干細(xì)胞如何發(fā)育成不同的細(xì)胞類型。她認(rèn)為，胎兒腦類器官可以顯示單個(gè)大腦區(qū)域是如何發(fā)育并形成特定結(jié)構(gòu)的。

盡管如此，對(duì)于許多科學(xué)家來說，干細(xì)胞衍生的類器官可能更容易獲得和使用。在美國，2019年的一項(xiàng)法律禁止為使用流產(chǎn)胎兒組織的研究提供聯(lián)邦資金。美國總統(tǒng)拜登在2021年撤銷了這一禁令，但美國法律仍要孕婦知情同意，并禁止研究人員向孕婦支付費(fèi)用。美國國立衛(wèi)生研究院要求，尋求聯(lián)邦資助的研究人員必須證明使用胎兒組織的合理性。

這種限制也可能擴(kuò)大。美國參議院和多個(gè)州立法機(jī)構(gòu)的提案要么完全禁止對(duì)胎兒組織進(jìn)行研究，要么要求將胎兒組織埋葬或火化，使研究人員無法獲得這些組織。（辰辰）