世界是變化的，分子是運(yùn)動的，從預(yù)測靜態(tài)單一結(jié)構(gòu)走向動態(tài)構(gòu)象分布是揭示蛋白質(zhì)等生物分子功能的重要一步。探索蛋白質(zhì)的構(gòu)象分布，能幫助理解蛋白質(zhì)與其他分子相互作用的生物過程；識別蛋白質(zhì)表面下的潛在藥物位點(diǎn)，描繪各個亞穩(wěn)態(tài)之間的過渡路徑，有助于研究人員設(shè)計出具有更強(qiáng)特異性和效力的目標(biāo)抑制劑和治療藥物。但傳統(tǒng)的分子動力學(xué)模擬方法昂貴且耗時，難以跨越長的時間尺度，從而觀察到重要的生物過程。

近年來的深度學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型在這個問題上也同樣碰壁，往往只能預(yù)測靜態(tài)單一結(jié)構(gòu)，包括最近再次登上 Nature 的 AlphaFold 3，Deepmind 的研究者也承認(rèn)其仍然專注于分子結(jié)構(gòu)的靜態(tài)預(yù)測，對動力學(xué)行為的刻畫還不夠。另一方面，蛋白質(zhì)構(gòu)象并非隨機(jī)分布，而是玻爾茲曼分布，其出現(xiàn)的概率與其自由能量成指數(shù)級的反比。一些研究使用啟發(fā)性采樣或模型加噪去噪的方法，但均不能保證采樣的結(jié)構(gòu)是目標(biāo)蛋白質(zhì)的低能態(tài)，也不能保證采樣的分布服從真實(shí)的玻爾茲曼分布。

圖片來源: 《Accurate structure prediction of biomolecular interactions》AlphaFold3：構(gòu)象覆蓋度有限。AlphaFold3對蛋白質(zhì)Cereblon在有/無配體結(jié)合條件下的預(yù)測顯示出局限的構(gòu)象變化?；疑赫鎸?shí)結(jié)構(gòu)；藍(lán)色：AlphaFold3預(yù)測結(jié)構(gòu)。

造成現(xiàn)有模型難以預(yù)測動態(tài)構(gòu)象分布的主要原因是，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集僅有實(shí)驗(yàn)解析的單一靜態(tài)結(jié)構(gòu)或結(jié)合態(tài)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集的偏置導(dǎo)致了模型難于預(yù)測真實(shí)的分布。另一方面，物理知識的缺失導(dǎo)致模型無法模擬分子動力學(xué)行為，從而與真實(shí)世界對齊。

在此，來自字節(jié)跳動 ByteDance Research 的研究人員提出了一種物理信息引導(dǎo)的蛋白質(zhì)構(gòu)象生成擴(kuò)散模型 CONFDIFF，通過模型來預(yù)測中間時刻的力場與能量來引導(dǎo)模型生成高質(zhì)量構(gòu)象。論文已被 ICML 2024 錄用。

論文鏈接：???http://arxiv.org/abs/2403.14088??

該模型充分利用了物理知識來引導(dǎo)模型與真實(shí)世界對齊，同時又規(guī)避了實(shí)時的力場和能量的計算，相比傳統(tǒng)方法有巨大的加速。多項實(shí)驗(yàn)表明，力場和能量能夠有效引導(dǎo)模型采樣低能量的構(gòu)象，進(jìn)而產(chǎn)生更加多樣化的樣本，這些樣本分布上也更符合真實(shí)的玻爾茲曼分布。

局部蛋白質(zhì)動態(tài)

蛋白質(zhì)反折疊

能量與力場引導(dǎo)下的蛋白質(zhì)構(gòu)象生成擴(kuò)散模型

CONFDIFF 首先在 SE (3) 空間上構(gòu)建了一個非條件的生成擴(kuò)散模型，通過預(yù)測主鏈原子坐標(biāo)和主鏈朝向來構(gòu)建蛋白質(zhì)構(gòu)象。為了充分利用先驗(yàn)結(jié)構(gòu)和序列信息，CONFDIFF 使用目標(biāo)序列的預(yù)訓(xùn)練表示訓(xùn)練了一個基于序列的條件生成模型來引導(dǎo)上述的非條件模型，使生成構(gòu)象擁有多樣性的同時又能符合相應(yīng)的結(jié)構(gòu)與序列約束。

圖 1：COFFDIFF 算法示意圖

在此基礎(chǔ)上，為使分布符合能量玻爾茲曼分布，研究者提出了能量與力場引導(dǎo)方法，其中最重要的是計算中間時刻的能量梯度（即力場）

。為了規(guī)避昂貴耗時的實(shí)時能量或力場計算，研究者使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測這個量，并創(chuàng)新性提出了兩種匹配訓(xùn)練方法并推導(dǎo)了相應(yīng)公式，具體公式細(xì)節(jié)可參見論文。

第一種方法是預(yù)測中間時刻能量，并使用對中間結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動求導(dǎo)，相應(yīng)的能量匹配的訓(xùn)練公式較為簡單。但是能量可能存在數(shù)值穩(wěn)定問題，而且推理結(jié)構(gòu)需要儲存和回傳梯度，對顯存和算力均存在負(fù)擔(dān)。

第二種更推薦的方法是直接預(yù)測中間時刻能量的梯度（即力場），研究者也推導(dǎo)了相應(yīng)的力場匹配訓(xùn)練公式。后續(xù)的系列實(shí)驗(yàn)也證明力場的方法更優(yōu)。模型預(yù)測的能量和力場繼續(xù)引導(dǎo)上述非條件模型，生成的構(gòu)象進(jìn)一步得到了的物理約束與引導(dǎo)，勢能更低且分布更符合玻爾茲曼分布。

生成低能且服從真實(shí)分布的蛋白質(zhì)構(gòu)象

研究者評估了不同引導(dǎo)方法下模型在蛋白質(zhì)構(gòu)象生成任務(wù)上的性能，在快速折疊蛋白質(zhì)（fast-folding proteins）和 牛胰蛋白酶抑制劑（BPTI）兩種包含分子動力學(xué)模擬生成構(gòu)象的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集上著重考察了生成樣本的是否屬于低能態(tài)、多樣化且服從真實(shí)分布。

1. 快速折疊蛋白質(zhì)（fast-folding proteins）評估

研究者在快速折疊蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集上評估模型預(yù)測構(gòu)象分布的能力。評估了生成樣本和真實(shí)分子動力學(xué)樣本分布之間的 Jensen-Shannon 距離 (JS Distance)，以及多樣性的有效性得分和 RMSF，殘基之間預(yù)測接觸率 RMSE。表 1 展示了各模型預(yù)測構(gòu)象的性能，圖 2 中展示了 TIC（time-lagged independent components）投影中的樣本分布。

在預(yù)測樣本分布和預(yù)測殘基接觸的 RMSE 等指標(biāo)方面，CONFDIFF 優(yōu)于已有的 EigenFold 和 Str2Str 等模型。值得注意的是，引入能量和力場引導(dǎo)在保持了構(gòu)象多樣性的同時提高了構(gòu)象的生成有效性，證實(shí)了物理引導(dǎo)方法的優(yōu)勢。力場引導(dǎo)的方法也相對更優(yōu)于能量引導(dǎo)的方法。

表 1：快速折疊蛋白質(zhì)（fast-folding proteins）上各模型預(yù)測構(gòu)象性能

圖 2：快速折疊蛋白質(zhì) TIC 投影樣本分布

2. 牛胰蛋白酶抑制劑（BPTI）亞穩(wěn)態(tài)預(yù)測

研究者評估了模型預(yù)測 5 種 BPTI 原生折疊態(tài)附近亞穩(wěn)態(tài)的質(zhì)量。指標(biāo)為 5 個聚類的最佳 RMSD 平均值（RMSDAVG）和最難采樣的聚類 3 的 RMSD 平均值（RMSDCLS3）。如表 2 所示，CONFDIFF 在預(yù)測不同亞穩(wěn)態(tài)方面有更好的能力，力場引導(dǎo)的模型在這兩個指標(biāo)上都表現(xiàn)最好。通過進(jìn)一步比較不同采樣樣本量下的指標(biāo)來評估模型的采樣效率，如圖 3 所示。CONFDIFF 模型對聚類 3 的采樣效率都很好，同樣地，力場引導(dǎo)的模型也取得了最好效果。

表 2：模型預(yù)測 BPTI 亞穩(wěn)態(tài)質(zhì)量

圖 3：模型采樣 BPTI 效率

圖 4：模型預(yù)測 BPTI 亞穩(wěn)態(tài)蛋白質(zhì)具體例子（真實(shí)結(jié)構(gòu)涂色，采樣結(jié)構(gòu)灰色）

3. 力場引導(dǎo)模型采樣

研究者以快速折疊蛋白中的 WW Domain 蛋白為例，探究了 CONFDIFF 在不同程度的力場引導(dǎo) (η) 和序列條件 (γ) 影響下生成構(gòu)象的效果如圖 5 所示。結(jié)果表明，力場引導(dǎo)的模型可以在不顯著降低多樣性的情況下提高構(gòu)象穩(wěn)定性。研究者同樣探究了不同強(qiáng)度下能量引導(dǎo)的模型采樣結(jié)果，得到了相似結(jié)論，已展示在論文附錄中。

圖 5：在不同的力場引導(dǎo) (η) 和序列條件 (γ) 下，WW Domain 的采樣構(gòu)象的能量 (左) 和多樣性 (右) 

總結(jié)：通過物理信息引導(dǎo)向真實(shí)世界邁進(jìn)

現(xiàn)有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)象多樣性有限，相應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型及在此基礎(chǔ)上衍生的生成擴(kuò)散模型都往往只能預(yù)測折疊結(jié)構(gòu)而缺乏預(yù)測整個構(gòu)象空間的能力。

字節(jié)跳動 ByteDance Research 的研究者首次將玻爾茲曼先驗(yàn)與生成擴(kuò)散模型結(jié)合，使用模型預(yù)測中間時刻能量與力場并引導(dǎo)模型生成更加低能多樣且服從真實(shí)分布的構(gòu)象。這一研究有助于擴(kuò)展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的探索從預(yù)測靜態(tài)單一結(jié)構(gòu)走向預(yù)測動態(tài)構(gòu)象分布，邁向更真實(shí)的物理世界，為準(zhǔn)確的藥效預(yù)測、理解成藥機(jī)理、設(shè)計藥物、發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)等提供幫助。

揭示蛋白機(jī)理，探索生命本質(zhì)

ByteDance Research AI 制藥團(tuán)隊持續(xù)在 AI for Science 方向發(fā)力

ByteDance Research AI 制藥團(tuán)隊致力于將人工智能技術(shù)應(yīng)用于科學(xué)研究與藥物開發(fā)。團(tuán)隊在生成式蛋白質(zhì)設(shè)計、蛋白質(zhì)構(gòu)象預(yù)測以及冷凍電鏡解析等領(lǐng)域取得了業(yè)界矚目的成果。

在生成式蛋白質(zhì)設(shè)計方面，團(tuán)隊研發(fā)了基于大規(guī)模蛋白質(zhì)語言模型的序列設(shè)計方法 LM-Design，大幅提高了蛋白質(zhì)序列設(shè)計的準(zhǔn)確度與效率；研發(fā)了結(jié)合擴(kuò)散模型與語言模型的新一代蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型 DPLM，首次全面統(tǒng)一了蛋白質(zhì)建模、理解與生成；研發(fā)了基于偏好優(yōu)化的抗體設(shè)計方法 AbDPO，能夠設(shè)計出同時滿足多種性質(zhì)和能量要求的抗體。

在蛋白質(zhì)動態(tài)構(gòu)象預(yù)測方面，團(tuán)隊研發(fā)了 ConfDiff 等模型，準(zhǔn)確預(yù)測了蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，加深了對蛋白質(zhì)生物過程的理解，還為新藥研發(fā)提供了可靠的理論基礎(chǔ)。

冷凍電鏡解析方面，團(tuán)隊研發(fā)了 CryoSTAR 電鏡解析工具，結(jié)合人工智能技術(shù)和高分辨率成像，極大地提升了生物大分子結(jié)構(gòu)解析的速度和精度。這一技術(shù)有助于揭示復(fù)雜生物分子體系的構(gòu)象特征和動態(tài)變化，為藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計提供了強(qiáng)有力的支持。

團(tuán)隊的研究成果多次發(fā)表在 ICML、NeurIPS、ICLR 等頂級學(xué)術(shù)會議上，得到學(xué)術(shù)界和業(yè)界的廣泛認(rèn)可。

本文轉(zhuǎn)自 機(jī)器之心 ，作者：機(jī)器之心

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