30倍于傳統(tǒng)方法，中國科學(xué)院團(tuán)隊Transformer深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測糖-蛋白質(zhì)作用位點(diǎn)
糖類是自然界中最豐富的有機(jī)物質(zhì)，對生命至關(guān)重要。了解糖類如何在生理和病理過程中調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，可以為解決關(guān)鍵的生物學(xué)問題和開發(fā)新的治療方法提供機(jī)遇。
然而，糖類分子的多樣性和復(fù)雜性，對實(shí)驗(yàn)識別糖-蛋白質(zhì)結(jié)合以及相互作用的位點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。
在這里，中國科學(xué)院團(tuán)隊開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型 DeepGlycanSite，它能夠準(zhǔn)確預(yù)測給定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的糖結(jié)合位點(diǎn)。
DeepGlycanSite 將蛋白質(zhì)的幾何和進(jìn)化特征融入具有 Transformer 架構(gòu)的深度等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，其性能顯著超越了之前的先進(jìn)方法，并能有效預(yù)測各種糖類分子的結(jié)合位點(diǎn)。
結(jié)合誘變研究，DeepGlycanSite 揭示了重要 G 蛋白偶聯(lián)受體的鳥苷-5'-二磷酸糖識別位點(diǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)表明 DeepGlycanSite 對于糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測具有重要價值，并可以深入了解具有治療重要性蛋白質(zhì)的糖類調(diào)節(jié)背后的分子機(jī)制。
該研究以「Highly accurate carbohydrate-binding site prediction with DeepGlycanSite」為題，于 2024 年 6 月 17 日發(fā)布在《Nature Communications》。
糖在所有生物體的細(xì)胞表面普遍存在，它們與多種蛋白質(zhì)家族如凝集素、抗體、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細(xì)胞分化和神經(jīng)發(fā)育等關(guān)鍵生物學(xué)過程。理解糖類與蛋白質(zhì)的相互作用機(jī)制是開發(fā)糖類藥物的基礎(chǔ)。
然而，糖類結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性，尤其是它們與蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的多變性，給實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲取和藥物設(shè)計帶來了挑戰(zhàn)。
圖示：糖類分子的復(fù)雜性和糖結(jié)合位點(diǎn)的多樣性。（來源：論文）
過去，傳統(tǒng)的結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測方法不適用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、大小變化大的糖類分子。加之高分辨率糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的稀缺，導(dǎo)致預(yù)測模型的性能受限。
近年來，隨著蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）和開放糖組學(xué)資源的快速發(fā)展，學(xué)界已經(jīng)積累了超過 19000 個此類復(fù)合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。這些高質(zhì)量數(shù)據(jù)的增加，為采用 AI 技術(shù)開發(fā)精確的糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測模型提供了可能，從而有望加速糖類藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程。
在最新的研究中，中國科學(xué)院團(tuán)隊引入了 DeepGlycanSite，這是一種深度等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (EGNN) 模型，能夠準(zhǔn)確預(yù)測具有目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的糖結(jié)合位點(diǎn)。
圖示：DeepGlycanSite 概述。（來源：論文）
該團(tuán)隊利用幾何特征（例如殘基內(nèi)和殘基間的方向和距離）以及進(jìn)化信息，在 DeepGlycanSite 中以殘基級別的圖形表示形式呈現(xiàn)蛋白質(zhì)。結(jié)合具有自注意力機(jī)制的 Transformer 塊來增強(qiáng)特征提取和復(fù)雜關(guān)系發(fā)現(xiàn)。
在涉及一百多種獨(dú)特糖結(jié)合蛋白的獨(dú)立測試集上，研究人員將 DeepGlycanSite 與當(dāng)前最先進(jìn)的計算方法進(jìn)行了比較。
結(jié)果顯示，DeepGlycanSite （0.625） 的平均馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC） 是 StackCBPred （0.018） 的 30 倍以上，同時遠(yuǎn)超其他序列基礎(chǔ)的預(yù)測方法。
傳統(tǒng)配體結(jié)合位點(diǎn)方法可能因疏水性或小尺寸而排除簡單糖類分子的結(jié)合位點(diǎn)，而 DeepGlycanSite 則能有效識別這些位點(diǎn)。
圖示：比較模型在預(yù)測不同糖結(jié)合位點(diǎn)方面的表現(xiàn)。（來源：論文）
并且，DeepGlycanSite 在預(yù)測蛋白質(zhì)上的多個糖結(jié)合位點(diǎn)方面也表現(xiàn)出色，這對于理解多價糖綴合物如何影響糖-蛋白相互作用以及生物過程的調(diào)控具有重要價值。例如，多價糖綴合物被設(shè)計成化學(xué)工具和藥物候選物，以影響糖類分子與凝集素之間的相互作用。
與傳統(tǒng)的僅使用蛋白質(zhì)序列或結(jié)構(gòu)信息的方法不同，DeepGlycanSite 充分考慮了蛋白質(zhì)的幾何信息及進(jìn)化特性，這可能是其表現(xiàn)優(yōu)異的關(guān)鍵因素。
此外，給定查詢糖類分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，DeepGlycanSite 還可以預(yù)測其特定結(jié)合位點(diǎn)。
圖示：查詢糖的特定結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測。（來源：論文）
研究人員探索了 DeepGlycanSite 對功能重要的 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 的應(yīng)用。利用 AlphaFold2 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和糖類化學(xué)結(jié)構(gòu)，DeepGlycanSite 成功檢測到了人類 P2Y14 上 GDP-Fuc 的具體結(jié)合位點(diǎn)。
圖示：DeepGlycanSite 的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。（來源：論文）
雖然 AlphaFold2 預(yù)測的側(cè)鏈質(zhì)量有待提高，但 DeepGlycanSite 對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性的依賴較低，能夠使用預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)提供糖-蛋白相互作用的見解。
綜上所述，DeepGlycanSite 在獨(dú)立測試集和體外案例研究中的驗(yàn)證表明，它是一個有效的糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測工具。研究人員可以利用 DeepGlycanSite 預(yù)測目標(biāo)蛋白質(zhì)上的糖結(jié)合口袋，從而促進(jìn)對糖-蛋白質(zhì)相互作用的理解。
糖類在生物學(xué)功能中扮演著關(guān)鍵角色，DeepGlycanSite 不僅有助于解析糖類分子和糖結(jié)合蛋白的生物學(xué)功能，也為糖類藥物的開發(fā)提供了有力工具。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49516-2
本文轉(zhuǎn)自 機(jī)器之心 ，作者：機(jī)器之心
