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AI又立功了。

這次，來自芬蘭赫爾辛基大學(xué)的最新研究借助機(jī)器學(xué)習(xí)，破解了人類基因調(diào)控背后的“語法”。

而在此之前，科學(xué)家僅僅是知道DNA可以決定基因在某時(shí)某處進(jìn)行表達(dá)，現(xiàn)在終于對它背后的邏輯有了深刻的理解。

這項(xiàng)成果將給癌癥和遺傳病研究帶來新啟發(fā)，現(xiàn)已登上Nature子刊 （自然·遺傳學(xué)）。

破解基因調(diào)控背后的“語法”

正式開始之前，先來一點(diǎn)背景知識。

基因調(diào)控（Gene regulation）是控制細(xì)胞內(nèi)基因活性的重要過程，不正確的調(diào)控會導(dǎo)致疾病產(chǎn)生，比如癌癥。

人類基因組的DNA包含為蛋白質(zhì)編碼的基因，這些蛋白質(zhì)序列可賦予肌肉細(xì)胞力量，賦予腦細(xì)胞處理信息的能力等。

DNA中還包含調(diào)控基因的元素，決定基因何時(shí)何地表達(dá)，比如確保肌肉基因只在肌肉里表達(dá)，大腦基因在大腦中表達(dá)。

我們一直對決定基因調(diào)控的編碼邏輯知之甚少，這是因?yàn)椋?/p>

雖然人類基因組包含近30億個(gè)堿基對，但基因組序列（genomic sequence）太短，無法用來學(xué)習(xí)背后的邏輯。

現(xiàn)在，芬蘭科學(xué)院腫瘤遺傳學(xué)高級研究中心的科學(xué)家們，采用了一種創(chuàng)新方法——不使用自然基因組序列，而是將隨機(jī)合成的DNA序列引入人類細(xì)胞。

這些細(xì)胞讀取新的DNA后，突出顯出作為活性調(diào)控元素（active regulatory elements）的序列。

這些序列就是要研究的對象。

作者介紹，它們的空間加起來是整個(gè)人類基因組的100倍。

有了足夠規(guī)模的數(shù)據(jù)集，就可以利用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析了。

都有哪些發(fā)現(xiàn)？

我們知道，基因表達(dá)受可結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子（ 一種蛋白質(zhì)的總稱）調(diào)控。

這個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型則顯示，單個(gè)轉(zhuǎn)錄因子以“加性”方式參與基因調(diào)控，且語法較弱（with weak grammar）。

在兩個(gè)主要調(diào)控元件——增強(qiáng)子（增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄作用）和啟動(dòng)子（定義轉(zhuǎn)錄的起始）之中，增強(qiáng)子會以一種不在轉(zhuǎn)錄因子之間產(chǎn)生相互作用的機(jī)制增加啟動(dòng)子的表達(dá)。

隨后，研究人員比較了三種不同的人類細(xì)胞：結(jié)腸癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞以及來自視網(wǎng)膜的正常細(xì)胞。

他們發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞中保持高度活性，但它們的活性與細(xì)胞類型無關(guān)，在哪里都是相似的。

這一結(jié)果表明，人類細(xì)胞中的基因調(diào)控元件可以根據(jù)染色質(zhì)環(huán)境（context）分為兩種：

要么位于DNA密集的封閉染色質(zhì)區(qū)域，要么位于DNA沒有緊密圍繞組蛋白的更開放的染色質(zhì)環(huán)境中。

染色質(zhì)和染色體是同一種物質(zhì)的兩種形態(tài)。染色質(zhì)是伸展的狀態(tài)。有利于DNA信息的表達(dá)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)則認(rèn)為，活性調(diào)控元件只位于開放的染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)，在這里轉(zhuǎn)錄因子很容易接觸到DNA。

因此，在封閉染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)起作用的活性調(diào)節(jié)元件是該研究的核心新觀察結(jié)果之一。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了依賴于染色質(zhì)的調(diào)控元件。

這些元件在基因組中的正常位點(diǎn)具有活性，但如果將它們從原始位置移出并轉(zhuǎn)移到另一個(gè)基因附近，它們的活性就會大大降低。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4