?眾所周知，整個宇宙充滿著無數(shù)分子。

這些分子中又有多少具有潛在的類似藥物的特性，可用于開發(fā)挽救生命的藥物呢？是百萬級？還是十億級？又或是萬億級？

答案是：10的60次冪。

如此巨大的數(shù)字，大大延緩了新藥的研發(fā)進度，像新冠等快速傳播的疾病，目前遲遲未有特效藥，也是因為分子種類和數(shù)量太大，遠遠超出了現(xiàn)有藥物設計模型可以計算的范圍。

MIT的一個研究團隊偏不信這個邪。算不過來是吧，那把之前的模型加加速總可以吧？

這一加速，就是1200倍。?

他們研究了一款名為「EquiBind」的幾何深度學習模型，該模型比之前最快的計算分子對接模型「QuickVina2-W」快了1200倍， 成功地將類藥物分子與蛋白質結合，減少了藥物試驗失敗的機會和成本。

研究論文即將發(fā)表在ICML 2022上。

初識「EquiBind」

「EquiBind」是基于其前身「EquiDock」研發(fā)的，「EquiDock」使用了已故的麻省理工學院AI研究員Octavian-Eugen Ganea開發(fā)的技術，去結合兩種蛋白質。Ganea也是「EquiBind」論文的合著者。

在藥物開發(fā)開始之前，研究人員必須找到有前途的藥物樣分子，這些分子可以在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中正確地結合或「停靠」在特定的蛋白質靶點上。

在與蛋白質成功對接后，結合藥物（配體），可以阻止蛋白質發(fā)揮作用。如果這種情況發(fā)生在細菌的一種基本蛋白質上，它可以殺死細菌，從而保護人體。

然而，不論是從經(jīng)濟角度分析，還是從計算角度分析，藥物發(fā)現(xiàn)的過程都可能是昂貴的，研發(fā)過程動輒耗資數(shù)十億美元，并且在FDA最終批準之前，會進行超過十年的開發(fā)和測試。

更重要的是，90%的藥物在人體試驗后由于沒有效果或副作用過多而失敗。

所以制藥公司收回這些成本的方法之一就是，提高最終成功研發(fā)藥物的價格。

走進「EquiBind」

目前，尋找有希望的候選藥物分子的計算過程是這樣的：大多數(shù)最先進的計算模型依賴于大量的候選樣本，再加上評分、排名和微調等方法，以獲得配體和蛋白質之間的最佳「匹配」。

Hannes St?rk是MIT電子工程與計算機科學系的一年級研究生，也是這篇論文的主要作者，他把典型的「配體-蛋白質」結合方法比作「試圖把鑰匙放進有很多鑰匙孔的鎖中」。

 典型的模型在選擇最佳模型之前會花費時間對每個「擬合度」進行評分。相比之下，「EquiBind」無需事先了解蛋白質的目標口袋，只需一步就能直接預測出精確的關鍵位置，這被稱為「盲對接」。

與大多數(shù)需要多次嘗試才能找到配體在蛋白質中的有利位置的模型不同，「EquiBind」已經(jīng)具有內置的幾何推理功能，可幫助模型學習分子的潛在物理特性，并成功地進行歸納。以便在遇到新的或者無法識別的數(shù)據(jù)時成功泛化，以做出更好的預測。

 這些發(fā)現(xiàn)的發(fā)布迅速引起了業(yè)內專業(yè)人士的注意，其中包括Relay Therapeutics首席數(shù)據(jù)官Pat Walters。

Walters建議，研究小組可以在一種現(xiàn)有的用于肺癌、白血病和胃腸道腫瘤的藥物和蛋白質上去嘗試他們的模型。盡管大多數(shù)傳統(tǒng)的對接方法都未能成功地結合這些蛋白質上的配體，但是「EquiBind」成功了。

Walters說：「EquiBind為對接問題提供了一種獨特的解決方案，它結合了姿態(tài)預測和結合位點識別?！?/p>

「并且這種方法利用了來自數(shù)千個公開的晶體結構的信息，有可能會以新的方式影響該領域?！?/p>

St?rk表示：「當其他所有方法都完全錯誤或僅有一個正確時，我們很驚訝，因為EquiBind能夠把它放進正確的口袋，看到這個結果，我們是十分激動的！」

助力「EquiBind」

盡管「EquiBind」已經(jīng)收到了大量的來自業(yè)內專業(yè)人士的反饋，并且這些反饋幫助了團隊考慮計算模型的實際用途，但St?rk仍希望在7月份即將舉行的ICML上找到不同的觀點。

St?rk表示：「我最期待的反饋是關于如何進一步改進該模型的建議。」

「我想和這些研究人員討論，告訴他們我認為下一步可以怎么做，并鼓勵他們繼續(xù)前進，將模型用于他們自己的論文和方法中。目前已經(jīng)有很多研究人員聯(lián)系了我們，詢問我們這個模型是否會對他們的問題有用?！?/p>

此外，這篇文章同樣也是為了紀念Octavian-Eugen Gane，他為幾何機器學習研究做出了至關重要的貢獻，并慷慨地指導了許多學生，他是一個有著謙遜靈魂的杰出學者。

今年上半年，他在一次徒步旅行中永遠離開了我們。