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來自人類的類腦器官，現(xiàn)已在科學(xué)家手里和老鼠大腦成功結(jié)合。

并且是碰碰老鼠胡須，這些腦細(xì)胞能正常做出反應(yīng)的那種。

這項來自斯坦福的研究結(jié)果，發(fā)表在最新一期Nature上。

這種“人鼠混合大腦”的結(jié)合程度有多深？

用通訊作者、斯坦福神經(jīng)科學(xué)家帕斯卡（Sergiu Pasca）自己的話說：

就像是在電路上添加了新的晶體管。

這究竟是怎么一回事？

將人的類腦組織融入大鼠大腦

要說清楚這件事，還得從類器官講起。

類器官是利用胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞等人體干細(xì)胞培養(yǎng)得到的細(xì)胞集合。

近年來，類器官一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一大學(xué)術(shù)熱點(diǎn)，原因是這種三維微器官包含其代表器官的一些關(guān)鍵特性，可以用來體外模擬人類的發(fā)育和疾病。

換句話說，借助類器官，科學(xué)家們可以在培養(yǎng)皿里直接觀察到腎臟、腸道，甚至大腦的各種結(jié)構(gòu)，來探尋背后的神經(jīng)機(jī)制。

方便歸方便，但類器官也存在不少局限。

比如，類腦器官雖然能模仿人類大腦，但卻很難像真實(shí)大腦那樣建立神經(jīng)連接，也無法與控制行為的其他神經(jīng)回路整合到一起。

斯坦福大學(xué)的研究人員們，旨在突破這一限制。

他們的實(shí)驗(yàn)方案是：

首先，用人類干細(xì)胞培養(yǎng)出類似大腦皮層的類腦結(jié)構(gòu)。

然后，將其移植到剛出生2-3天的無胸腺大鼠的大腦體感皮層之中。大鼠的這個腦區(qū)會接收來自胡須和其他感覺器官的信號，并傳遞給其他大腦區(qū)域。

參與實(shí)驗(yàn)的新生大鼠數(shù)量約為100只。而它們被植入類腦器官的部位都一致，以便科學(xué)家能更好地對其發(fā)育情況進(jìn)行監(jiān)控。

一開始，這些人腦組織大約只有5mm長，但6個月之后，它們占據(jù)了大鼠大腦半球的1/3。

而這些人腦組織之所以能夠生長，是因?yàn)榇笫蟮膬?nèi)皮細(xì)胞很快就進(jìn)入其中，形成了血管。血管為人體細(xì)胞提供了營養(yǎng)和信號物質(zhì)，并帶走代謝廢物。

研究者們還觀察到，大鼠大腦中的常駐免疫細(xì)胞也出現(xiàn)在了移植的人腦組織中。

不僅如此，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，來自類器官的神經(jīng)元成功在大鼠大腦中建立了工作機(jī)制，和大鼠自身的神經(jīng)回路整合到了一起。

也就是說，這些人腦組織已經(jīng)和大鼠大腦混合，成為了它的一部分！

到了這個時候，研究者們發(fā)現(xiàn)，觸碰老鼠的胡須，其體感皮層中的人類細(xì)胞也會作出反應(yīng)。

此外，研究人員還特殊處理了一些人腦組織，使得單個神經(jīng)元可以被特定頻率的藍(lán)光激活。

被植入這些人腦組織的大鼠，參與了一項新的訓(xùn)練：它們腦中被植入了超薄光纖，當(dāng)這些光纖發(fā)出藍(lán)光時，它們就能在水龍頭里喝到水。

結(jié)果顯示，這些大鼠學(xué)會了把藍(lán)光和喝水聯(lián)系起來。這表明植入的人腦細(xì)胞已經(jīng)真正參與了大鼠大腦的工作。

值得注意的是，研究人員提到，移植到大鼠腦中的類腦器官，在形態(tài)和功能上要比體外培養(yǎng)的類腦器官更為復(fù)雜。

有何意義？

科學(xué)家們表示，希望通過這樣的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步探索人類的神經(jīng)退行性疾病和精神疾病等，然后開發(fā)出一些行之有效的新藥物。

我們平時常聽說的癲癇、老年癡呆、帕金森綜合征，還有肌萎縮性側(cè)索硬化等，都屬于神經(jīng)退行性疾病。

為了深入了解神經(jīng)相關(guān)疾病患者的腦組織活動情況，這項研究共持續(xù)了7年。

在其中一項實(shí)驗(yàn)中，研究者把由蒂莫西綜合征（Timothy Syndrome，TS）患者的干細(xì)胞培養(yǎng)出的類腦器官植入了老鼠大腦的一側(cè)，并在另一次植入健康人的類腦器官來作對比。

?

（ 蒂莫西綜合征是一種罕見遺傳病，患者容易心率失常）

在植入老鼠體內(nèi)五到六個月后，他們觀察發(fā)現(xiàn)，患病細(xì)胞會更小，且參與的電活動與健康腦細(xì)胞截然不同。

而且TS神經(jīng)元末端的樹突形態(tài)發(fā)生了明顯改變。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在相似的分化階段，大鼠腦中的TS t-hCO的樹突分支模式異常，而在體外培養(yǎng)的TS t-hCO的樹突分支則沒有表現(xiàn)出這種情況。

研究者指出，大鼠腦中的分支模式異常，與他們此前關(guān)于這種病的研究結(jié)果一致。

由此可見，通過將類人腦植入大鼠體內(nèi)來揭示疾病表型，效果相當(dāng)不錯。

總的來說，這項研究引起了不少生物和醫(yī)學(xué)界人士的關(guān)注。

英國劍橋醫(yī)學(xué)研究委員會成員瑪?shù)铝铡ぬm卡斯特（Madeline A. Lancaster）評價道：

該研究整體頗具進(jìn)步意義，為了解腦細(xì)胞功能障礙的疾病提供了一種新方法。

值得注意的是，這項研究也引發(fā)了新的倫理問題，外界擔(dān)憂這些“人+其他生物雜交體”會嚴(yán)重?fù)p害動物福利，甚至搞出“鼠人”來。

不過其實(shí)目前看來，沒有發(fā)生什么大問題，小鼠也沒有因?yàn)橹踩腩惾四X而變得更聰明。

美國國家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)研究院去年發(fā)布的一份報告指出：“源自人類的類腦器官仍然太原始，無法形成意識或人類智力?！?/p>

本文通訊作者帕斯卡教授則表示，從他們的實(shí)驗(yàn)過程和結(jié)果來看，大鼠們對人體的類腦器官耐受性很好，移植沒有造成癲癇等問題。

盡管如此，學(xué)界還是不乏質(zhì)疑的聲音。

美國國家科學(xué)院小組成員Arlotta就持不同看法，她覺得隨著科學(xué)的發(fā)展，很可能會有新問題產(chǎn)生。

她表示，“人類器官與其他生物體結(jié)合”的話題應(yīng)被持續(xù)關(guān)注，絕不能只討論一次就不管了。

尤其對猴子、猩猩等靈長類動物來說，它們與人類更相似，所以人的類腦器官很可能在它們體內(nèi)發(fā)育得更成熟，對動物行為產(chǎn)生更大影響。

對此，帕斯卡教授稱，他們之后不會進(jìn)行此類研究，也不鼓勵其他人做這樣的研究。

另外，也有研究人員指出了這項研究的局限性：

雖然把“迷你人腦”植入大鼠體內(nèi)的結(jié)果，比此前其他動物實(shí)驗(yàn)更好，但由于存在時空和跨物種限制等，即使在發(fā)育早期階段移植，也無法形成高還原性的人類神經(jīng)回路。

UCLA的生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心成員Bennett Novitch也評價道：

使用植入人腦組織的大鼠來測試藥物，對小型研究來說可行，但對制藥公司來說仍不可行，因?yàn)樾枰俣群鸵?guī)模。

研究團(tuán)隊

開展本研究的團(tuán)隊來自斯坦福大學(xué)精神病學(xué)和行為科學(xué)系，以及比較醫(yī)學(xué)系。

共同一作為：Omer Revah，F(xiàn)elicity Gore，和Kevin W. Kelly。

Omer Revah，希伯來大學(xué)生理學(xué)和計算神經(jīng)科學(xué)博士，博士畢業(yè)后前往斯坦福大學(xué)精神病學(xué)和行為科學(xué)系擔(dān)任博士后研究人員，現(xiàn)任希伯來大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院助理教授。

Felicity Gore，現(xiàn)在斯坦福大學(xué)生物工程系從事研究工作。

Kevin W. Kelly，目前在斯坦福精神病學(xué)和行為科學(xué)系從事神經(jīng)科學(xué)和基因組學(xué)方面的研究工作。

通訊作者帕斯卡（Sergiu Pasca），現(xiàn)任斯坦福大學(xué)精神病學(xué)和行為科學(xué)系教授。

論文地址：?https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w?

參考鏈接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03238-x
[2]https://www.washingtonpost.com/science/2022/10/12/brain-tissue-rats-stanford/