卵巢癌是影響女性生殖系統(tǒng)的最具挑戰(zhàn)性的癌癥之一，其中高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)是最致命的。與許多其他類型的癌癥一樣，這種類型的癌癥不是由單一突變驅(qū)動的，這使得它更難治療，正因為如此，由理研高級智能項目中心(AIP)和日本國家癌癥中心研究所的Hidnowi Machino領(lǐng)導(dǎo)的研究人員沒有研究DNA序列，而是專注于表觀遺傳學(xué)特征——特定細(xì)胞類型中影響基因表達的開/關(guān)開關(guān)，在這種情況下，它會導(dǎo)致腫瘤形成。

HGSOC起源于輸卵管，最困難的病例是對化療無反應(yīng)。研究人員使用來自人輸卵管上皮細(xì)胞的細(xì)胞瞄準(zhǔn)了這種類型的腫瘤，他們在不同的條件下生長，并使用特殊的綜合組學(xué)分析進行研究。

Machino說：“這項分析集成并分析了來自多種高通量技術(shù)的海量數(shù)據(jù)，包括ATAC、芯片和RNA測序，以獲得對復(fù)雜生物系統(tǒng)的整體理解?！?/p>

這項多組學(xué)分析預(yù)測，當(dāng)細(xì)胞從正常轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y時，控制基因表達的特定因素在腫瘤發(fā)生過程中表現(xiàn)異常，這些預(yù)測是通過比較正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的蛋白質(zhì)水平來檢驗的。

預(yù)測成立，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些蛋白質(zhì)，即AP-1復(fù)合體，在癌細(xì)胞中過度活躍，這些蛋白質(zhì)在刺激癌細(xì)胞的生長和擴散方面發(fā)揮了作用。此外，另一組蛋白質(zhì)，GATA家族，通常有助于控制細(xì)胞行為，被發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中效果較差。

分析還確定了在控制癌癥生長方面發(fā)揮關(guān)鍵作用的特定基因-MAF、GATA6和DAB2。在腫瘤發(fā)生的早期，這些基因在表觀遺傳上受到抑制，導(dǎo)致腫瘤的形成。通過了解抑制這些基因是如何導(dǎo)致功能障礙的，研究人員能夠推斷出一種對策。

“我們意識到罪魁禍?zhǔn)资潜碛^基因抑制導(dǎo)致的RAS過度激活，”Machino說，“并推斷一種可以阻斷這一途徑的藥物將逆轉(zhuǎn)這一趨勢?！?/p>

當(dāng)用曲美替尼進行測試時，他們觀察到了正常表觀遺傳控制的跡象，包括MAF和DAB2的解除抑制。曲美替尼是一種臨床適用的藥物，可以抑制RAS信號。

像曲美替尼這樣的藥物被稱為MEK抑制劑，這項研究預(yù)測，它們可能在預(yù)防卵巢癌的腫瘤形成方面有效。此外，被抑制的MAF、GATA6和DAB2可能是有用的生物標(biāo)志物。

“我們發(fā)現(xiàn)的HGSOC生物標(biāo)記物有可能用于卵巢癌的早期檢測，”Machino說，“這些發(fā)現(xiàn)還指出了新的治療方法，這可能會對社會產(chǎn)生重大影響。”