你的大腦衰老速度，原來(lái)受這64個(gè)基因影響！

事情是這樣的。

根據(jù)Nature最新報(bào)道，科學(xué)家們通過(guò)利用AI模型分析大量腦部掃描和遺傳數(shù)據(jù)，確定了64個(gè)影響大腦衰老速度的基因，并指出了13種潛在的抗衰老藥物。

相關(guān)研究發(fā)表在最新一期Science子刊《Science Advances》上。

按照Nature的評(píng)價(jià)，這是嘗試確定影響器官衰退遺傳因素這一研究領(lǐng)域里：

迄今為止規(guī)模最大的一次嘗試

都柏林圣三一學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家Agustín Ibá?ez夸贊道：

此項(xiàng)研究意義重大，因?yàn)樗鼈?span>可能為研發(fā)新的大腦抗衰藥物鋪平道路。

具體研究過(guò)程

有越來(lái)越多的證據(jù)表明，大腦衰老與神經(jīng)退行性疾病（認(rèn)知或軀體的功能障礙）和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。

因此，本研究首先試圖找出導(dǎo)致大腦衰老的因素，然后基于此找出應(yīng)對(duì)之道。

具體而言，科學(xué)家們將BAG（Brain Age Gap，大腦年齡差距）作為大腦衰老的標(biāo)志，這是指大腦預(yù)測(cè)年齡和實(shí)際年齡之間的差距。

通過(guò)分析大量數(shù)據(jù)，他們想找出哪些基因造成了人們的BAG差異。

第一步，他們找來(lái)了29097名健康參與者的UKB數(shù)據(jù)集（英國(guó)生物庫(kù)），以此訓(xùn)練了7個(gè)AI模型進(jìn)行腦齡估計(jì)。

這里要補(bǔ)充一下，過(guò)去幾十年，通過(guò)磁共振成像（MRI）和機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)估計(jì)大腦年齡的研究不在少數(shù)，這些模型使用健康參與者的MRI數(shù)據(jù)和各種監(jiān)督學(xué)習(xí)算法來(lái)訓(xùn)練回歸模型，從而預(yù)測(cè)個(gè)體的大腦年齡。

接下來(lái)，他們使用3227名健康和6637名腦部疾病受試者的數(shù)據(jù)，以及來(lái)自ADNI、PPMI和IXI的外部MRI數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

（ADNI、PPMI和IXI是三個(gè)不同的神經(jīng)科學(xué)研究項(xiàng)目，它們提供了大量的數(shù)據(jù)和資源，用于研究阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病。）

所使用的評(píng)估指標(biāo)包括MAE（平均絕對(duì)誤差）、MSE（均方誤差）、R²（決定系數(shù)）和Pearson R（皮爾遜相關(guān)系數(shù)）。

過(guò)程中他們發(fā)現(xiàn)，三維視覺(jué)Transformer（3D-ViT）模型在估計(jì)大腦年齡方面優(yōu)于其他模型，于是被用于后續(xù)分析中測(cè)量BAG。

第二步，他們對(duì)31520名健康參與者進(jìn)行了GWAS（Genome-Wide Association Studies，全基因組關(guān)聯(lián)研究），這是一種用于識(shí)別基因組中遺傳變異與特定性狀或疾病之間關(guān)聯(lián)的研究方法。

換句話說(shuō)，GWAS在這里被用來(lái)確定與BAG相關(guān)的遺傳變異。

然后他們利用GWAS的結(jié)果來(lái)進(jìn)一步探索BAG的潛在影響。

具體是指，通過(guò)遺傳相關(guān)性和孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR，一種基于遺傳變異的因果推斷方法）方法，他們研究了BAG對(duì)18種腦部疾病和8個(gè)表型特征的因果關(guān)系。

盡管大多數(shù)的因果關(guān)系并不顯著，但研究發(fā)現(xiàn)BAG對(duì)智力有顯著的因果影響。

通過(guò)藥物靶點(diǎn)孟德?tīng)栯S機(jī)化、表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL，基因表達(dá)水平與特定基因組位置的遺傳變異）及蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)（pQTL，蛋白質(zhì)水平與遺傳變異之間的關(guān)聯(lián)）數(shù)據(jù)的共定位分析，研究確定了64個(gè)可藥物治療的基因。

（共定位分析是一種統(tǒng)計(jì)方法，用于檢驗(yàn)兩個(gè)或多個(gè)表型（例如疾病或分子表型）是否由同一區(qū)域的同一個(gè)因果變異位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)，幫助我們理解遺傳變異如何影響表型。）

他們發(fā)現(xiàn)，這些基因在生物學(xué)上的功能與一些特定的生物化學(xué)通路有關(guān)（圖F），包括程序性細(xì)胞死亡、血小板信號(hào)傳導(dǎo)和聚集、細(xì)胞外基質(zhì)組織、血管壁細(xì)胞表面相互作用和凋亡。

換句話說(shuō)，一旦針對(duì)這些通路中的關(guān)鍵基因進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，可能有助于調(diào)節(jié)這些過(guò)程，從而對(duì)抗衰老或治療相關(guān)疾病。

其中，MAPT、TNFSF12、GZMB、SIRPB1、GNLY、NMB和C1RL這七個(gè)基因被認(rèn)為是大腦衰老的強(qiáng)因果候選者。

進(jìn)一步的全基因組掃描探索了這些基因與44個(gè)額外特征的關(guān)聯(lián)，再次驗(yàn)證了這些靶點(diǎn)的合理性。

還發(fā)現(xiàn)了466種潛在抗衰藥物

接下來(lái)，研究進(jìn)行了藥物再利用分析。

具體而言，他們利用藥物-基因相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)DGIdb，發(fā)現(xiàn)有466種藥物具備抗衰潛力，這些藥物針對(duì)的是64個(gè)已鑒定基因中的29個(gè)，這些藥物要么已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，要么正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。

進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)，其中有29種藥物顯示出對(duì)延緩大腦衰老有潛在作用。

這29種藥物中，包括達(dá)沙替尼、雙氯芬酸、地丹諾辛在內(nèi)的20種藥物的抗衰潛力已被前人研究所提及。

目前，針對(duì)這20種藥物中的13種（包括膽鈣化醇、達(dá)沙替尼、雙氯芬酸等），研究人員已經(jīng)在抗衰老臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試或正在測(cè)試。

不過(guò)需要提醒，由于多數(shù)研究參與者來(lái)自歐洲，所以并不清楚這些發(fā)現(xiàn)是否適用于更多基因多樣性的人群。