15年前，人們視其為里程碑式但高不可攀的成就；10年前，這是一個(gè)有趣但是昂貴的研究工具；現(xiàn)在，日漸低廉的價(jià)格，迅猛提升的精確度以及正在穩(wěn)定進(jìn)步基礎(chǔ)科學(xué)體系將基因組測(cè)序帶入常規(guī)臨床護(hù)理的實(shí)踐前沿。

越來(lái)越多的機(jī)構(gòu)正在開(kāi)展基因組研究以鑒別出導(dǎo)致稀有疾病的基因突變。“我們正在尋找的基因突變的發(fā)生概率正在提高”，Russ Altman說(shuō)道，他是斯坦福醫(yī)藥學(xué)院的一名生物信息教授。“在一些醫(yī)療中心，百分之50的案例都是我們研究的這些病種”。

越來(lái)越多的機(jī)構(gòu)正在開(kāi)展基因組研究以鑒別出導(dǎo)致稀有疾病的基因突變。“我們正在尋找的“基因突變”，它發(fā)生概率正在提高”，Russ Altman說(shuō)道，他是斯坦福醫(yī)藥學(xué)院的一名生物信息教授。“在一些醫(yī)療中心，百分之50的案例都是我們研究的這些病種”?；蛲蛔兛梢越衣墩T發(fā)這些疾病 的原因以及腫瘤治療的漏洞，以及提供合理的關(guān)于一個(gè)病人個(gè)體是否會(huì)對(duì)某種藥品的反應(yīng)程度-也就是我們說(shuō)的遺傳藥理學(xué)。

僅僅需要1000美元的基因組測(cè)序，這個(gè)價(jià)格點(diǎn)，是科學(xué)家們?cè)O(shè)想的能夠應(yīng)用到實(shí)踐中的價(jià)格閾值，現(xiàn)如今已經(jīng)達(dá)到。 “我們的性價(jià)比在科學(xué)史上是絕無(wú)僅有的，在此前幾年幾乎只有6個(gè)訂單。”Paul Flicek說(shuō)道，他是一位計(jì)算基因組學(xué)的專家，現(xiàn)供職于英國(guó)劍橋郡的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室歐洲生物信息學(xué)研究所。如今San Diego等人領(lǐng)導(dǎo)的HiSeq X Ten基因測(cè)序系統(tǒng)，每年可以為超過(guò)18000人提供基因測(cè)序服務(wù)。

生物醫(yī)藥研究社區(qū)正在竭盡全力探索基因組分析的臨床能力。就在2014年，英國(guó)開(kāi)展了“100,000基因組項(xiàng)目”，同時(shí)美國(guó)和中國(guó)已經(jīng)有公開(kāi)計(jì)劃——致力于分析超過(guò)100萬(wàn)個(gè)個(gè)體的基因組。

Stephens, Z. D. et al. PLoS Biol.13, e1002195 (2015)/CC by 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0

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盡管許多項(xiàng)目都關(guān)注于該領(lǐng)域中不同的部分，但它們都不約而同地將眼光放到了“大數(shù)據(jù)”上。例如，位于賓夕法尼亞州丹維爾市的Geisinger健康 系統(tǒng)和位于紐約的Regeneron制藥生物技術(shù)公司的一個(gè)合作項(xiàng)目，就致力于研究超過(guò)250,000個(gè)個(gè)體的基因序列。同時(shí)，世界范圍上的許多醫(yī)院和醫(yī) 療服務(wù)中心正在分析患有癌癥或者稀有疾病的患者的基因組

一些研究者提出了這樣的擔(dān)憂：這樣的數(shù)據(jù)洪流，其分析以及對(duì)于存儲(chǔ)空間的極大要求，會(huì)對(duì)計(jì)算機(jī)能力造成極大挑戰(zhàn)。一篇文章指出，基因組分析生成的大 數(shù)據(jù)，會(huì)讓諸如YouTube這樣的數(shù)據(jù)巨獸都自認(rèn)侏儒。許多人也擔(dān)憂目前的大數(shù)據(jù)并沒(méi)有足夠分析能力去提供臨床知識(shí)。“我不知道百萬(wàn)級(jí)別的基因組數(shù)目是 否足夠臨床應(yīng)用，但是我清晰地知道，我們得到的數(shù)據(jù)越多，效果越好。”Marc Williams說(shuō)道，他是Geisinger生物制藥公司的領(lǐng)導(dǎo)者。

基因突變的意義

現(xiàn)如今的臨床基因組檢測(cè)著力關(guān)注于鑒別個(gè)體的單核苷酸變異（基因中的可以造成基因破壞的最小單位）。相對(duì)于檢測(cè)全部基因組，許多研究中心著力于外顯 子組-基因組中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)編譯的子集。這種分析思路將需要分析的數(shù)據(jù)量降低到了原來(lái)的百分之一，但是平均下來(lái)，外顯子組還是包含了超過(guò)13,000個(gè)單核 苷酸，其中，大約2%被認(rèn)為能夠影響蛋白質(zhì)的編碼組合，因此找到導(dǎo)致某種疾病的單核苷酸變異仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

幾十年來(lái)，生物醫(yī)學(xué)研究人員盡職盡責(zé)地沉浸在他們對(duì)于單核苷酸變異的新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)大多來(lái)自公共數(shù)據(jù)庫(kù)，例如人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，由醫(yī)學(xué)遺傳研究 所的英國(guó)卡迪夫大學(xué)運(yùn)營(yíng)，又例如dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)，其由美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心維護(hù)。然而，這些突變的影響往往是從細(xì)胞培養(yǎng)物或動(dòng)物模型中，或者理論預(yù)測(cè)確 定的，對(duì)于臨床診斷工具來(lái)說(shuō)，它未能提供足夠的指導(dǎo)。 “在許多情況下，協(xié)會(huì)分別與證據(jù)相對(duì)較低的水平制造的，”威廉姆斯說(shuō)。

幾十年來(lái)，生物醫(yī)藥研究者們盡職盡責(zé)地投入在對(duì)于公共資源數(shù)據(jù)中的單核苷酸變異的發(fā)掘中，這些公共資源包括Human Gene Mutation Database（人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)），現(xiàn)在是卡蒂夫大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究所在運(yùn)營(yíng)著，又例如dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)，由美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心負(fù)責(zé)其維護(hù)工 作。然而，這些突變帶來(lái)的生物學(xué)影響，通常是由細(xì)胞培養(yǎng)物或者動(dòng)物模型所決定的，甚至是理論預(yù)測(cè)的，這些指導(dǎo)是不足以使用在臨床應(yīng)用上的。“在許多案例 中，支持這種關(guān)聯(lián)（疾病與基因突變的關(guān)聯(lián)）的證據(jù)仍然不足”。

“You’re shooting yourself in the foot if you’re collecting data you don’t know how to interpret.”

”如果你不知道如何解釋你收集而來(lái)的數(shù)據(jù)，那么這無(wú)異于用槍指著自己的腳然后按動(dòng)扳機(jī)。“

對(duì)于結(jié)構(gòu)性的變異來(lái)說(shuō)，情況將會(huì)更加復(fù)雜。例如，成塊重復(fù)或者成塊缺失的基因組，相比起單個(gè)核苷酸的突變，是更加難以檢測(cè)的。在完全基因組序列中，每個(gè)人 都可能有上百萬(wàn)個(gè)基因突變，盡管它們中的大部分都不負(fù)責(zé)編譯蛋白質(zhì)，但它們多多少少有參與到普通的基因行為中，所以它們?nèi)匀豢梢詫?dǎo)致疾病。然而，我們對(duì)于 這些基因的特性以及功能，知之甚少。盡管我們感覺(jué)到了了解這些突變的緊迫性，但在臨床應(yīng)用上，它不能給我們最好的短期回報(bào)。

You’re shooting yourself in the foot if you’re collecting data you don’t know how to interpret,”

如果你不知道如何解釋你收集而來(lái)的數(shù)據(jù)，那么這無(wú)異于用槍指著自己的腳然后按動(dòng)扳機(jī)。Altman說(shuō)道。

人們已經(jīng)做出了一些努力去糾正以上這個(gè)問(wèn)題。由美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所
設(shè)立的臨床基因組資源，是一個(gè)描述“疾病-變異”關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)，它包含了藥物對(duì)某些變異的病理反應(yīng)以及支持這種關(guān)聯(lián)的證據(jù)。Genomics England（一個(gè)組織），運(yùn)營(yíng)著“100,000基因組項(xiàng)目”，設(shè)立了“臨床解釋伙伴”，旨在推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)步，我們可以看到，醫(yī)生和研究者會(huì)通力 合作來(lái)構(gòu)建健壯的模型以建立疾病與特定基因變異之間的關(guān)系。

然而，數(shù)量和質(zhì)量一樣重要。能帶來(lái)巨大影響的基因突變通常是有害的，因此它們會(huì)十分稀少以及需要大量的的病理樣本以分析。建立有統(tǒng)計(jì)意義的“疾病-變異”關(guān)聯(lián)，尤其是對(duì)于影響效果比較不明顯的這種關(guān)聯(lián)，也需要大量的人類個(gè)體數(shù)據(jù)。
在冰島，deCODE Genetics（一個(gè)組織）調(diào)研了超過(guò)150,000個(gè)個(gè)體的家譜以及病理歷史記錄，結(jié)合15,000份全基因組序列，其調(diào)研結(jié)果已經(jīng)向人們展示了基于 大規(guī)模人類個(gè)體的基因組學(xué)的力量。這些發(fā)現(xiàn)使得deCODE能夠推斷地區(qū)人口級(jí)別的疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，包括與乳腺癌，糖尿病和阿爾茨海默氏病有關(guān)的基因變異。

他們也允許一些往日只能在創(chuàng)造轉(zhuǎn)基因動(dòng)物上才能做的研究。“我們已經(jīng)建立了10000名患有功能性缺失的冰島人的基因數(shù)據(jù)”。Kari Stefansson說(shuō)道，他是該公司的首席執(zhí)行官。“我們正在投入巨大資源以研究某些基因的敲除對(duì)這些個(gè)體的影響”。
 
這些工作的成功，很大程度上得益于冰島人口基因型的同質(zhì)性，但其他項(xiàng)目需要更為廣泛的基因頻譜。一些工作例如國(guó)際千人基因組計(jì)劃已經(jīng)編錄了一些世界范圍的多樣化基因，但絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)仍然偏向于高加索人群，這使得其對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)用處不大。“因?yàn)樗鼈兌紒?lái)自與一個(gè)基因組祖先，可以這么說(shuō)，非洲祖先攜帶的基因變異比非非洲祖先多。”Isaac Kohane說(shuō)道，他是位于馬薩諸塞州波士頓的哈佛藥學(xué)院的生物信息學(xué)家。“在高加索人種上稀有的基因突變，在非洲人種身上可能是很常見(jiàn)的，而且還可能不會(huì)造成任何疾病”。

部分問(wèn)題源于參考基因組，也就是準(zhǔn)繩基因序列，科學(xué)家們通過(guò)它來(lái)確認(rèn)異?；颍撔蛄杏蒻ultinational Genome Reference Consortium維護(hù)。其首個(gè)版本是由世界各地的多個(gè)種族的隨機(jī)捐贈(zèng)者拼湊而成，但最新的版本，我們稱為GRCh38，結(jié)合了更多的關(guān)于人種基因多樣 性的信息。

置身于云

在人口規(guī)模上收集基因組乃至于外顯子組將會(huì)產(chǎn)生極其巨大的數(shù)據(jù)量，每年可能高達(dá)40PB。盡管如此，原始數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)并不是主要的計(jì)算問(wèn)題。“基因組學(xué)家只是普通人群中對(duì)硬盤容量有更大需求的一群人。”Flicek說(shuō)道，“我不認(rèn)為存儲(chǔ)會(huì)是一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題”。

人們更為關(guān)注的是如此巨量的數(shù)據(jù)將如何被分析研究。“計(jì)算需求和人口數(shù)是線性相關(guān)的”，Marylyn Ritchie說(shuō)道，他是賓夕法尼亞州立大學(xué)的基因組學(xué)家。“但當(dāng)你加入了更多變量，關(guān)注更多的組合可能的時(shí)候，其對(duì)計(jì)算能力的要求就成指數(shù)相關(guān)。”如果 有相關(guān)的臨床癥狀或者額外的基因數(shù)據(jù)（更多變量），那么分析就會(huì)變得尤為困難。處理如此數(shù)以千計(jì)的個(gè)體基因數(shù)據(jù)可以徹底癱瘓實(shí)驗(yàn)室中的統(tǒng)計(jì)分析工具。
 
擴(kuò)大數(shù)據(jù)規(guī)模需要我們?cè)谒悸飞线M(jìn)行創(chuàng)新，但是我們也沒(méi)有必要從零開(kāi)始。“像氣象，金融和天文學(xué)領(lǐng)域都已經(jīng)在整合各種數(shù)據(jù)這條路上走了很 久。”Ritchie說(shuō)道，“我和Google以及FaceBook的人們交流過(guò)，我們的大數(shù)據(jù)，盡管和他們的大數(shù)據(jù)有不同之處，但我們應(yīng)該和他們交流， 找出他們是如何做的，并且將其合適的方法整合到我們的領(lǐng)域中。

不幸的是，許多才華橫溢，具有大數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的程序員都被硅谷企業(yè)所吸引。Philip Bourne，現(xiàn)任美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)科學(xué)副主任，他認(rèn)為，造成這種情況的一部分原因是，對(duì)于這么一個(gè)公共資源推動(dòng)的科學(xué)項(xiàng)目，人們還缺乏認(rèn)知上的 提升和重視，從而使得該領(lǐng)域許多軟件開(kāi)發(fā)員和數(shù)據(jù)經(jīng)營(yíng)者仍然處于寒冬之中。”例如，這群人中的一部分希望能夠成為一名學(xué)者，但是他們不能得到教師的地位， 這是不合理的。”

計(jì)算機(jī)的處理能力是另外一個(gè)關(guān)鍵因素。“這不是一個(gè)桌面游戲——真正的從業(yè)者都精通基于成百上千個(gè)CPU以及大內(nèi)存的大規(guī)模并行計(jì)算。Kohane 說(shuō)道，許多分析大規(guī)模數(shù)據(jù)的研究組都正在轉(zhuǎn)向基于云計(jì)算的架構(gòu)，其中數(shù)據(jù)被放置于一個(gè)巨大的數(shù)據(jù)池中并供給任何一個(gè)有需要的計(jì)算單元進(jìn)行分析。

人們漸漸地產(chǎn)生了這種想法：你將你的算法帶到數(shù)據(jù)中去。Tim Hubbard說(shuō)道，這是Genomics England組織的首席生物信息學(xué)家。對(duì)于Genomics England組織來(lái)說(shuō)，它們的架構(gòu)被放置在一個(gè)安全的政府設(shè)施中，嚴(yán)格控制外部訪問(wèn)。而其他小組則漸漸轉(zhuǎn)向了商用云系統(tǒng)，例如Amazon或者 Google提供的云服務(wù)。

隱私保護(hù)

原則上，基于云計(jì)算的托管服務(wù)可以鼓勵(lì)數(shù)據(jù)集共享和協(xié)作. 但患者的知情同意權(quán)以及隱私權(quán)利會(huì)因?yàn)檫@高度敏感的臨床信息而變得棘手和敏感，同時(shí)伴隨著倫理和法律問(wèn)題。
 
在歐盟，具有不同法律條令的成員國(guó)更是成為這種合作的阻礙。除此之外，與非歐盟國(guó)家的共享還依賴于笨重的體制以建立安全的數(shù)據(jù)保護(hù)，或者是個(gè)別組織之間限 制性雙邊協(xié)議的完備性。為了解決這個(gè)問(wèn)題，一個(gè)跨國(guó)組織——全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟，制定了有關(guān)基因組責(zé)任分擔(dān)以及健康方面數(shù)據(jù)資源的框架，其包括了隱私 權(quán)和知情同意權(quán)的指導(dǎo)方針，同樣也框定了成員責(zé)任以及違規(guī)行為的法律后果。

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技術(shù)上的高速發(fā)展正在改變基因組學(xué)研究。

在數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議上，“在出資人同意的前提下，你可以保存自己的數(shù)據(jù)以及獲取的結(jié)果規(guī)則頁(yè)面”。Bartha Knoppers說(shuō)道，他是蒙特利爾麥克吉爾大學(xué)的生物倫理學(xué)家，主管聯(lián)盟監(jiān)督工作以及倫理工作組。該框架還要求“安全區(qū)域”，即在去除個(gè)人數(shù)據(jù)保證了隱 私安全的同時(shí)，也保留其數(shù)據(jù)的可研究能力，在此前提下，允許研究機(jī)構(gòu)獲取并分析中央數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)的信息數(shù)據(jù)。“我們還希望把它鏈接到臨床數(shù)據(jù)和醫(yī)療記錄，若不 這樣做，我們永遠(yuǎn)也得不到精密醫(yī)學(xué)診斷。

對(duì)許多歐洲國(guó)家來(lái)說(shuō)，將基因組信息整合為電子健康信息正變得越發(fā)重要。“我們的目標(biāo)是將這個(gè)作為標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)家健康服務(wù)”Hubbard說(shuō)道。英國(guó)的 “100000基因組項(xiàng)目”將在這條路上前進(jìn)，但同時(shí)其他國(guó)家正在緊追不舍。例如，比利時(shí)最近就公布了一項(xiàng)計(jì)劃，以探索醫(yī)學(xué)基因組學(xué)等。

所有國(guó)家受益于集中式的，政府運(yùn)營(yíng)的健康中心。在美國(guó)，情況就比較分散，不同的健康服務(wù)中心依賴于不同的健康信息系統(tǒng)，由不同的信息供應(yīng)商提供，這些數(shù)據(jù)，往往不是設(shè)計(jì)來(lái)處理復(fù)雜的基因組的。而在這方面，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的電子醫(yī)療記錄和基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò)設(shè)立了一個(gè)標(biāo)桿。

從數(shù)據(jù)到診斷

當(dāng)前，我們收集并維護(hù)這些豐富的基因組信息，是為了解釋基因突變對(duì)于個(gè)體生理健康的影響，而這其中，最早實(shí)現(xiàn)的是病理學(xué)。臨床藥理學(xué)聯(lián)盟已經(jīng)將藥物 -基因關(guān)聯(lián)（來(lái)自PharmGKB數(shù)據(jù)庫(kù)）投入實(shí)施并用于臨床使用。例如，帶有某種基因突變的個(gè)體將會(huì)對(duì)特定的抗凝劑產(chǎn)生很差的反應(yīng)效果，從而導(dǎo)致心臟病 發(fā)作的的可能性增加。“問(wèn)題在于，我們?nèi)绾巫屢幻β档街挥?2分鐘來(lái)診斷一位病人并且用45秒以對(duì)癥下藥的醫(yī)生，采納我們這種更加有意義的做法？”
 
將健康護(hù)理與基因發(fā)現(xiàn)更好地結(jié)合起來(lái)，仍然是人類面對(duì)的一個(gè)問(wèn)題，完成這個(gè)過(guò)程需要我們投入更多的時(shí)間和精力。從研究的角度看，結(jié)合基因型與表現(xiàn)型信息給 我們帶來(lái)累累碩果。大部分疾病相關(guān)基因變異是通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究而鑒別得來(lái)的，在這個(gè)研究過(guò)程中，大量的患有某種疾病的個(gè)體參與了我們的檢測(cè)，以確定遺 傳特征識(shí)別。研究人員現(xiàn)在可以從健康記錄反向工作，以確定什么臨床表現(xiàn)是與給定的基因變異密切相關(guān)的。

基因組只是故事的一部分，其他“組”也有作為健康晴雨表的可能性。今年七月，Jun Wang辭去了他BGI主席的工作，創(chuàng)辦了一個(gè)機(jī)構(gòu)，致力于分析BGI的百萬(wàn)人群計(jì)劃的基因組信息，其中包括蛋白質(zhì)組，轉(zhuǎn)錄組以及代謝組等等。“我將設(shè)立 一個(gè)全新的機(jī)構(gòu)，使用人工智能來(lái)探索這個(gè)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)。他說(shuō)道。

來(lái)日方長(zhǎng)

隨著研究人員努力整合來(lái)自健康檔案、基因組和其他生理數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，患者本身也可以作出貢獻(xiàn)。“當(dāng)我們專注于病人的日常行為，包括營(yíng)養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)，吸煙和飲酒等，沒(méi)有比這更好的數(shù)據(jù)了”里奇說(shuō)道。

可穿戴設(shè)備，如智能手機(jī)和FitBits，正在收集有關(guān)運(yùn)動(dòng)與心臟速率數(shù)據(jù)，而這樣的數(shù)據(jù)量不斷攀升，因?yàn)槭占@種數(shù)據(jù)不費(fèi)吹灰之力。

每個(gè)患者都可能成為一個(gè)大數(shù)據(jù)生產(chǎn)者。“我們?cè)诩依锘蛘吖矆?chǎng)所收集的數(shù)據(jù)將會(huì)大大超過(guò)我們所積累的臨床數(shù)據(jù)。Kohane說(shuō)道。”我們正在努力收 集不同數(shù)據(jù)模式的這些大模塊——從基因組到臨床醫(yī)學(xué)環(huán)境——然后將其鏈接到具體的病人身上。“隨著這些進(jìn)展具體化，他們可以利用碎片化的計(jì)算方式，使得今 日我們的大數(shù)據(jù)計(jì)算就像袖珍計(jì)算機(jī)問(wèn)題一樣。隨著科學(xué)家想方設(shè)法碎片化數(shù)據(jù)，病人們將是最終的獲益者。

原文標(biāo)題：Big data: The power of petabytes