聽說過阿爾茨海默病嗎？沒有。老年癡呆癥總聽說過吧？

　　阿爾茨海默病，又稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病。早期癥狀為喪失短期記憶（記不住最近發(fā)生的事），當(dāng)疾病逐漸進(jìn)展，后續(xù)可能出現(xiàn)語言障礙、定向障礙（容易迷路）、情緒不穩(wěn)、無法自理以及許多行為異常問題。

　　目前，該病的發(fā)病機(jī)理仍不明確?？茖W(xué)界對(duì)阿爾茨海默病的病因提出了多種假設(shè)。近年來比較流行的兩種假設(shè)是Tau 蛋白異常和淀粉樣蛋白異常。

　　2020 年 1 月，發(fā)表在 Science Translational Medicine 上的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)病理性 tau 蛋白纏結(jié)的腦成像能夠可靠地預(yù)測(cè)阿爾茨海默癥患者未來一年或更早出現(xiàn)腦萎縮的位置。相比之下，淀粉樣蛋白可能與阿爾茨海默病的關(guān)系不大。

　　這表明，tau 蛋白比淀粉樣蛋白更直接地導(dǎo)致阿爾茨海默癥的大腦退化。

　　Tau 蛋白（Tau proteins）是一種微管相關(guān)蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中含量非常豐富，而在其它細(xì)胞內(nèi)比較少見。

　　tau 蛋白的主要功能之一是維持神經(jīng)元軸突微管的穩(wěn)定。 當(dāng) tau 蛋白有缺陷，不能起到穩(wěn)定微管的作用時(shí)，就可能導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)病變，阿爾茨海默病正是其中的一種。

　　科學(xué)家將這類疾病統(tǒng)稱為 tauopathies，指的是由于大腦中 tau 蛋白結(jié)構(gòu)異常而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，即「tau 蛋白病」。

　　顯然，tau 蛋白病并非只有一種，應(yīng)該如何區(qū)分呢？既然這類疾病是由 tau 蛋白異常引起，那么，不同疾病之間的 tau 蛋白異常結(jié)構(gòu)應(yīng)該也是各有不同的。

　　實(shí)際上，通過冷凍電鏡，科學(xué)家們之前就發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease）、皮克?。≒ick's disease）、慢性創(chuàng)傷性腦?。╟hronic traumatic encephalopathy，CTE）和皮質(zhì)基底退化（corticobasal degeneration，CBD）的 tau 蛋白結(jié)構(gòu)是不同的。

　　于是自然想到一種方法，通過 tau 蛋白折疊結(jié)構(gòu)的不同來對(duì) tau 蛋白病進(jìn)行分類。

　　2021 年 9 月 29 日，英國(guó)劍橋大學(xué) Sjors H. W. Scheres、Michel Goedert 等研究人員在 Nature 上發(fā)表了一篇論文，題為「Structure-based Classification of Tauopathies」，正式提出了這一方法。

　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-03911-7

　　這篇文章登上了最近一期 Nature 的封面。

　　在本文中，研究人員提出了一種根據(jù)纖維折疊結(jié)構(gòu)對(duì) tauopathies 進(jìn)行分級(jí)分類的辦法，這大大補(bǔ)充了臨床診斷和神經(jīng)病理學(xué)的依據(jù)，并展現(xiàn)出可以識(shí)別新的 tauopathies 病例的潛力。

　　根據(jù) tau 蛋白細(xì)絲折疊來分類 tau 蛋白病，圖片來自 MRC Laboratory of Molecular Biology

　　舉個(gè)例子吧。

　　上面提到過阿爾茲海默癥，其實(shí)，家族性英國(guó)癡呆（familial British dementia，F(xiàn)BD）和家族性丹麥癡呆（familial Danish dementia，F(xiàn)DD）病例 tau 絲的結(jié)構(gòu)與阿爾茨海默?。ˋD）和原發(fā)性年齡相關(guān) tau 蛋白病（primary age-related tauopathy，PART）病例中的結(jié)構(gòu)相同。

　　再比如，進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）出現(xiàn)的頻率僅次于阿爾茲海默癥，也是一種常見的 tau 蛋白病。

　　這篇文章發(fā)現(xiàn)了進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）的 tau 絲結(jié)構(gòu)是一個(gè)全新的三層折疊結(jié)構(gòu)，而且球狀膠質(zhì)陶氏?。╣lobular glial tauopathy，GGT）的 tau 絲結(jié)構(gòu)與進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）十分相似，只有尾端有所不同。

　　目前，科學(xué)家們正在努力尋找不同的 tau 蛋白褶皺形成的分子機(jī)制，不過結(jié)果現(xiàn)在仍是未知數(shù)。

　　Sjors H. W. Scheres 和 Michel Goedert 團(tuán)隊(duì)也正在繼續(xù)研究此課題，如果有一天真的能破譯 tau 蛋白褶皺形成的分子機(jī)制，tau 蛋白病的診斷和治療將會(huì)迎來一個(gè)全新的時(shí)代。