迄今為止規(guī)模最大的蛋白質(zhì)語言模型問世了！

一年前，DeepMind開源AlphaFold2連登Nature、Science，刷爆生物和AI學(xué)界。

一年后，Meta帶著速度快一個(gè)數(shù)量級(jí)的ESMFold來了。

不光速度快，模型還足足有150億個(gè)參數(shù)。

LeCun發(fā)推稱贊，這是Meta-FAIR蛋白質(zhì)團(tuán)隊(duì)的偉大新成果。

共同一作Zeming Lin透露，30億參數(shù)的大模型在256個(gè)GPU上訓(xùn)練了3個(gè)星期，而ESMfold在128個(gè)GPU上用了10天。至于150億參數(shù)的版本，目前還不清楚。

他還表示，代碼隨后肯定會(huì)開源，敬請(qǐng)關(guān)注！

又大又快！

今天，我們的主角是ESMFold，一個(gè)從蛋白質(zhì)個(gè)體的序列，直接進(jìn)行高準(zhǔn)確度、端對(duì)端、原子層級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的模型。

論文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.20.500902v1

150億個(gè)參數(shù)帶來的好處不必多說——通過訓(xùn)練，如今的大模型可以在原子大小的精度上預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。

從準(zhǔn)確度上看，ESMFold和AlphaFold2、RoseTTAFold差不多。

但是，ESMFold推測(cè)速度要比AlphaFold2快一個(gè)數(shù)量級(jí)！

一下說數(shù)量級(jí)可能不好理解三者之間速度的對(duì)比，看看下面這張圖就懂了。

有啥區(qū)別？

雖說AlphaFold2和RoseTTAFold在原子分辨率結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題上取得了突破性的成功，但它們也依賴于使用多序列比對(duì)（MSA）和類似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模板來實(shí)現(xiàn)最佳性能。

相比之下，通過利用語言模型的內(nèi)部表征，ESMFold只用一個(gè)序列作為輸入就能生成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，從而大大加快了結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的速度。

研究人員發(fā)現(xiàn)，ESMFold對(duì)低復(fù)雜度序列的預(yù)測(cè)與當(dāng)下最先進(jìn)的模型相當(dāng)。

而且，結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性與語言模型的復(fù)雜度息息相關(guān)，也就是說，當(dāng)語言模型能更好地理解序列時(shí)，便可以更好地理解結(jié)構(gòu)。

目前，有數(shù)十億結(jié)構(gòu)和功能未知的蛋白質(zhì)序列，其中許多來自元基因組測(cè)序。

利用ESMFold，研究人員只需6個(gè)小時(shí)，就能折疊完成100萬個(gè)元基因組序列的隨機(jī)樣本。

其中很大一部分具有高置信度，并且與任何已知的結(jié)構(gòu)不同（在數(shù)據(jù)庫中沒有記錄）。

研究人員認(rèn)為，ESMFold可以幫助理解那些超出現(xiàn)有認(rèn)知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

此外，由于ESMFold的預(yù)測(cè)速度比現(xiàn)有的模型快一個(gè)數(shù)量級(jí)，因此研究人員便可借助ESMFold來協(xié)助填補(bǔ)快速增長(zhǎng)的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫與進(jìn)展緩慢的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)庫之間的鴻溝。

150億參數(shù)的蛋白質(zhì)語言模型

接下來我們就來具體說說Meta這款全新的ESMFold。

ESM-2是一個(gè)基于Transformer的語言模型，并使用注意力機(jī)制來學(xué)習(xí)輸入序列中成對(duì)氨基酸之間的相互作用模式。

相對(duì)于上一代模型ESM-1b，Meta對(duì)模型結(jié)構(gòu)、訓(xùn)練參數(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，并增加了計(jì)算資源和數(shù)據(jù)。同時(shí)，相對(duì)位置嵌入的加入，使模型能夠推廣到任意長(zhǎng)度的序列。

從結(jié)果來看，具有1.5億個(gè)參數(shù)的ESM-2模型比具有6.5億個(gè)參數(shù)的ESM-1b模型表現(xiàn)得更好。

此外，在結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的基準(zhǔn)上，ESM-2也超過了其他的蛋白質(zhì)語言模型。這種性能的提高與大型語言建模領(lǐng)域建立的規(guī)律是一致的。

隨著ESM-2規(guī)模的增加，可以觀察到語言建模的精度有很大的提高。

端到端的單序列結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

SMFold和AlphaFold2的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別是，ESMFold使用語言模型表示，消除了對(duì)明確的同源序列（以MSA的形式）作為輸入的需要。

ESMFold通過用一個(gè)處理序列的Transformer模塊取代處理MSA的計(jì)算昂貴的網(wǎng)絡(luò)模塊，簡(jiǎn)化了AlphaFold2中的Evoformer。這種簡(jiǎn)化意味著ESMFold的速度大大提高，遠(yuǎn)高于基于MSA的模型。

折疊主干的輸出接下來又被一個(gè)結(jié)構(gòu)模塊處理，它負(fù)責(zé)輸出最終的原子級(jí)結(jié)構(gòu)和預(yù)測(cè)的置信度。

研究人員將ESMFold與AlphaFold2和RoseTTAFold在CAMEO（2022年4月至2022年6月）和CASP14（2020年5月）測(cè)試集上進(jìn)行比較。

當(dāng)只給單一序列輸入時(shí)，ESMFold的表現(xiàn)要比Alphafold 2好得多。

而當(dāng)使用完整的管道時(shí)，AlphaFold2在CAMEO和CASP14上分別達(dá)到了88.3和84.7。ESMFold在CAMEO上取得了與RoseTTAfold相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確率，其平均TM分?jǐn)?shù)為82.0。

結(jié)論

研究人員發(fā)現(xiàn)，以無監(jiān)督學(xué)習(xí)為目標(biāo)的語言模型在一個(gè)大型的進(jìn)化多樣化的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫中訓(xùn)練，能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行原子級(jí)的分辨率預(yù)測(cè)。

將語言模型的參數(shù)擴(kuò)大到15B，就可以系統(tǒng)地研究規(guī)模對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)的影響。

我們看到，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的非線性曲線是模型規(guī)模的函數(shù)，并且觀察到了語言模型對(duì)序列的理解程度與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)之間的強(qiáng)烈聯(lián)系。

ESM-2系列的模型是迄今為止訓(xùn)練的最大的蛋白質(zhì)語言模型，其參數(shù)僅比最近開發(fā)的最大文本模型少一個(gè)數(shù)量級(jí)。

而且，ESM-2比以前的模型有非常大的改進(jìn)，即使在150M的參數(shù)下，ESM-2也比ESM-1代語言模型在6.5億的參數(shù)下捕捉到更準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)圖。

研究人員表示，ESMFold性能的最大驅(qū)動(dòng)力是語言模型。由于語言模型的迷惑性和結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性之間有很強(qiáng)的聯(lián)系，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)ESM-2能較好地理解蛋白質(zhì)序列時(shí)，就可以獲得與目前最先進(jìn)的模型相當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)結(jié)果。

ESMFold獲得了準(zhǔn)確的原子分辨率結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，推理時(shí)間還比AlphaFold2快了一個(gè)數(shù)量級(jí)。

在實(shí)踐中，速度的優(yōu)勢(shì)甚至還要更大。因?yàn)镋SMFold不需要搜索和進(jìn)化相關(guān)的序列來構(gòu)建MSA。

雖說有更快的方法可以減少搜索時(shí)間，但再怎么減少還是可能會(huì)很長(zhǎng)。

而推理時(shí)間的極大縮短帶來的利好不言自明——速度的提高將使繪制大型元基因組學(xué)序列數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)空間成為可能。

除了基于結(jié)構(gòu)的工具來識(shí)別遠(yuǎn)端同源性和保護(hù)性之外，用ESMFold進(jìn)行快速準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，還能在大量新序列集合的結(jié)構(gòu)和功能分析中發(fā)揮重要作用。

在有限的時(shí)間內(nèi)獲得數(shù)以百萬計(jì)的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，有利于發(fā)現(xiàn)對(duì)天然蛋白質(zhì)的廣度和多樣性的新認(rèn)識(shí)，并能發(fā)現(xiàn)全新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)功能。

作者介紹

本文的共同一作是來自Meta AI的Zeming Lin。

據(jù)個(gè)人主頁介紹，Zeming在紐約大學(xué)攻讀博士學(xué)位，并在Meta AI擔(dān)任研究工程師（訪問），主要負(fù)責(zé)后端基礎(chǔ)設(shè)施的工作。

他本碩都就讀于弗吉尼亞大學(xué)，在那里，他和Yanjun Qi大佬一同做有關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用的研究，尤其是在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面。

感興趣的領(lǐng)域?yàn)樯疃葘W(xué)習(xí)、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，以及信息生物學(xué)。