牛津大學(xué)教授Matthew Higgins正在與一個(gè)經(jīng)典的令人頭痛的問(wèn)題作斗爭(zhēng)：蛋白質(zhì)到底是什么樣子的？

自2005年以來(lái)，他的實(shí)驗(yàn)室就一直在關(guān)注于瘧疾的相關(guān)問(wèn)題。

傳統(tǒng)技術(shù)只能生成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模糊輪廓，這讓Higgins感到困惑。

不過(guò)，通過(guò)使用一種名為AlphaFold 2的新人工智能技術(shù)，他破譯了導(dǎo)致瘧疾的寄生蟲(chóng)所使用的一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

這項(xiàng)突破幫助他開(kāi)發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)性瘧疾疫苗，目前正在進(jìn)行人體測(cè)試。

瘧疾每年導(dǎo)致600多萬(wàn)人死亡，而這些疫苗可能是對(duì)抗該疾病的關(guān)鍵。他說(shuō)，如果沒(méi)有AlphaFold，我們可能仍在碰壁。

從Higgins的成就中不難看出，AlphaFold 2正在迅速顛覆科學(xué)和醫(yī)學(xué)。

在短短幾年內(nèi)，Alphabet旗下的人工智能初創(chuàng)公司DeepMind已經(jīng)從贏下圍棋比賽，成長(zhǎng)到可以解決生物學(xué)的巨大挑戰(zhàn)，而現(xiàn)在它已經(jīng)被超過(guò)100萬(wàn)的研究人員使用，有大學(xué)的研究人員，也有大藥廠(chǎng)的研究人員。

DeepMind首席執(zhí)行官Demis Hassabis去年在一個(gè)播客節(jié)目中說(shuō)：「AlphaFold令人驚訝，但這只是一個(gè)開(kāi)始」。

從贏下圍棋，到改變科學(xué)史

如今，蛋白質(zhì)是幾乎所有藥物的主要靶點(diǎn)，因此了解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，是解決如何通過(guò)特定方式干預(yù)疾病表型的關(guān)鍵。

在AlphaFold之前，尋找蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

傳統(tǒng)的方法是研究人員對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶，將其變成一種蛋白質(zhì)很抵制的鹽分形式。如果這一步奏效，他們就用X射線(xiàn)轟擊每個(gè)晶體，觀(guān)察電子如何從它身上反彈以產(chǎn)生圖像。

通過(guò)反復(fù)進(jìn)行這一過(guò)程，科學(xué)家們可以了解到一個(gè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。

Higgins說(shuō)，一個(gè)博士生可能需要花一兩年的時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)一種新的結(jié)構(gòu)，但是結(jié)果往往是模糊、不確定的。

DeepMind首席執(zhí)行官Demis Hassabis是一名國(guó)際象棋神童，也是人工智能的布道者。他于 2010 年創(chuàng)立了 DeepMind，目標(biāo)是構(gòu)建能夠像人類(lèi)一樣執(zhí)行某些任務(wù)的人工智能系統(tǒng)，甚至能夠比人類(lèi)做得更好。

2016年，DeepMind的人工智能系統(tǒng)AlphaGo在圍棋比賽中擊敗了世界級(jí)棋手。

在圍棋勝利之后，Hassabis和DeepMind的頂級(jí)科學(xué)家David Silver決定，是時(shí)候從圍棋比賽，轉(zhuǎn)向解決現(xiàn)實(shí)世界的問(wèn)題了。

于是他們開(kāi)始轉(zhuǎn)攻蛋白質(zhì)的問(wèn)題，而生物學(xué)家John Moult數(shù)十年的工作為DeepMind進(jìn)入生物學(xué)鋪平了道路。

1994年，他創(chuàng)辦了CASP 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大賽（Critical Assessment of Protein Structure Prediction）。

參賽者會(huì)被分到大約100個(gè)未知的蛋白的氨基酸序列，這些蛋白質(zhì)的三結(jié)構(gòu)已經(jīng)是確定的但并未公布過(guò)。

參賽團(tuán)隊(duì)將有幾個(gè)月的時(shí)間去研發(fā)和使用數(shù)學(xué)模型以解決這些未知的結(jié)構(gòu)。Moult會(huì)對(duì)他們的預(yù)測(cè)進(jìn)行準(zhǔn)確性評(píng)分。滿(mǎn)分100，超過(guò)90就表明結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)接近完美。

DeepMind在2018年的CASP會(huì)議上進(jìn)行了首次公開(kāi)嘗試。AlphaFold的第一個(gè)版本贏得了比賽并擊敗了世界標(biāo)準(zhǔn)。在比賽中，獲勝者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率通常為40%左右，而AlphaFold的成績(jī)是60%。

雖然這個(gè)成績(jī)讓人眼前一亮，但AlphaFold的預(yù)測(cè)有很多錯(cuò)誤，還不夠完美。Hassabis 想做得更好。

在CASP結(jié)果公布前幾個(gè)月，AlphaFold背后的頂級(jí)科學(xué)家之一John Jumper正在與他的團(tuán)隊(duì)一起規(guī)劃，想要對(duì)該技術(shù)進(jìn)行漸進(jìn)式的改進(jìn)。

Hassabis 卻出人意料地叫停他們，大概意思是「用現(xiàn)在的模型解決這個(gè)問(wèn)題是不是太難了？是不是做個(gè)別的模型？」

那次談話(huà)之后，Jumper就拋棄了AlphaFold的第一個(gè)版本，直接從頭開(kāi)始。Jumper說(shuō)，「AlphaFold 2是在對(duì)蛋白質(zhì)有更多生物和物理知識(shí)的基礎(chǔ)上構(gòu)建的?！?/span>

在2020年年底的CASP上，AlphaFold 2交出了答卷，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確率達(dá)到了近90%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他參賽選手。專(zhuān)家們認(rèn)為它有效地解決了這個(gè)問(wèn)題。

「那一刻，我知道我們改變了科學(xué)史，」Jumper說(shuō)。

生命科學(xué)領(lǐng)域的爆炸性增長(zhǎng)

在CASP之后的幾個(gè)月里，DeepMind行動(dòng)迅速。

該團(tuán)隊(duì)在2020年圣誕節(jié)前后預(yù)測(cè)了人體中的所有2萬(wàn)種蛋白質(zhì)。這些結(jié)果于2021年7月與軟件的代碼一起發(fā)表在Nature的一篇開(kāi)創(chuàng)性論文中，該論文已被引用超過(guò)8800次，也就是說(shuō)每天約被引用15次。

Hassabis 說(shuō)，決定免費(fèi)發(fā)布AlphaFold 2是為了最大限度地造福人類(lèi)。

據(jù)CNBC報(bào)道，DeepMind作為Alphabet的子公司，通過(guò)向Alphabet的其他公司，如YouTube和谷歌，出售軟件和服務(wù)來(lái)賺錢(qián)。

而后，Hassabis在2021年成立了生物技術(shù)初創(chuàng)公司Isomorphic Labs，潛心研究藥物。與此同時(shí)，AlphaFold 2也一直在運(yùn)轉(zhuǎn)，在去年夏天發(fā)布了2億份蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果。

研究的步伐正在迅速加快。

根據(jù)生物醫(yī)學(xué)研究目錄PubMed的數(shù)據(jù)，2020年只有4篇論文參考了AlphaFold。這一數(shù)字在2021年增長(zhǎng)到92篇，2022年增長(zhǎng)到546篇。2023年將會(huì)有超過(guò)1000篇論文。

藥物研究的加速器

一些生物技術(shù)公司現(xiàn)在正在使用AlphaFold 2來(lái)開(kāi)發(fā)藥物。

「AlphaFold向人們展示了可能性，從而引發(fā)了一波創(chuàng)新浪潮?！共ㄊ款D初創(chuàng)公司AI Proteins的首席科學(xué)家Chris Bahl說(shuō)，該公司也使用AlphaFold幫助開(kāi)發(fā)藥物。

在2019年，Raphael Townshend作為DeepMind實(shí)習(xí)生，在AlphaFold工作，當(dāng)時(shí)他正在完成斯坦福大學(xué)的計(jì)算機(jī)科學(xué)博士學(xué)位。

現(xiàn)在，他在舊金山經(jīng)營(yíng)著一家名為Atomic AI的創(chuàng)業(yè)公司，希望開(kāi)發(fā)他所謂的「RNA的AlphaFold」。

RNA讀取我們的遺傳（DNA）中的指令，在體內(nèi)創(chuàng)造蛋白質(zhì)。

他的公司想要預(yù)測(cè)RNA分子的結(jié)構(gòu)，并且希望利用這些研究來(lái)開(kāi)發(fā)藥物。其他生物技術(shù)公司也在將AlphaFold與其他AI技術(shù)結(jié)合使用，來(lái)快速、廉價(jià)地發(fā)現(xiàn)潛在的新藥。

例如，初創(chuàng)公司Insilico Medicine將自己的人工智能系統(tǒng)與AlphaFold一起使用，來(lái)設(shè)計(jì)可以阻斷與肝癌相關(guān)的蛋白質(zhì)的分子。它創(chuàng)造了其中一個(gè)分子，并使用實(shí)驗(yàn)室測(cè)試來(lái)確認(rèn)它可以發(fā)揮作用。該公司在1月份發(fā)表了這項(xiàng)研究。

該公司的首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov聲稱(chēng)，他的團(tuán)隊(duì)從找到藥物靶點(diǎn)到設(shè)計(jì)藥物并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試，只花了大約50天，不到100萬(wàn)美元，他認(rèn)為這是藥物開(kāi)發(fā)一個(gè)記錄。

Zhavoronkov的辦公室里放著Hassabis的照片，「AlphaFold是一個(gè)絕妙的發(fā)現(xiàn)，但它是一個(gè)巨大的樂(lè)高拼圖中的一部分，你需要擁有這個(gè)拼圖才能成功地將藥物投放市場(chǎng)。」

不過(guò)，雖然這項(xiàng)人工智能的技術(shù)讓藥物研發(fā)變得更加快速容易，但是由于臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，該公司并不打算將其藥物推進(jìn)人體研究，因?yàn)樵趧?dòng)物和人類(lèi)身上進(jìn)行測(cè)試的過(guò)程仍然需要許多年和數(shù)億美元。

下一步是什么

人工智能在生物技術(shù)方面的潛力是有限的。

AlphaFold的預(yù)測(cè)并不總是完美的，這個(gè)預(yù)測(cè)模型在解決一小群未知蛋白質(zhì)方面非常準(zhǔn)確，但這并不能保證所有預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)都是正確的。

牛津大學(xué)的Higgins說(shuō)，他自己會(huì)用實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)來(lái)再次核查人工智能的預(yù)測(cè)，因此他對(duì)完全依賴(lài)于AlphaFold預(yù)測(cè)的研究論文持謹(jǐn)慎態(tài)度，因?yàn)槠渲腥鄙賹?shí)驗(yàn)驗(yàn)證這一環(huán)。

盡管存在這些限制，但AlphaFold 2已是一項(xiàng)重大突破，甚至激起了諾貝爾獎(jiǎng)的討論，尤其是在它贏得了2022年300萬(wàn)美元的突破獎(jiǎng)之后。

華盛頓大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)教授Pedro Domingos表示，AlphaFold團(tuán)隊(duì)的研究是更深層次的，像是蛋白質(zhì)如何與其他蛋白質(zhì)或小分子相互作用，這樣問(wèn)題是十分有意義的。

未來(lái)他們的研究會(huì)越來(lái)越難，也不清楚AI是否能夠勝任接下來(lái)的研究。但是Domingos認(rèn)為，DeepMind的團(tuán)隊(duì)非常優(yōu)秀，所以他對(duì)其未來(lái)發(fā)展很是看好。

DeepMind已經(jīng)在遺傳學(xué)和預(yù)測(cè)更復(fù)雜的蛋白質(zhì)相互作用方面做出了一些研究，但是他們下一個(gè)瞄準(zhǔn)的什么重大生物學(xué)問(wèn)題還依舊保持神秘，并未透露，所以未來(lái)的其他機(jī)構(gòu)、公司對(duì)它技術(shù)的應(yīng)用也將「越來(lái)越難把握」。

DeepMind的Jumper表示，他的AlphaFold團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于清除生物學(xué)研究中的下一個(gè)重大障礙。但這仍然是一個(gè)秘密。

「我有我的理論，關(guān)于這可能走向何方，這是什么樣的技術(shù)，以及未來(lái)可能的情況，我不會(huì)透露?！?/span>