譯者 | 崔皓

審校 | 孫淑娟

開(kāi)篇

本文探討了TypeDB幫助科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)上的下一個(gè)突破，并且會(huì)通過(guò)指導(dǎo)性的代碼例子和視覺(jué)效果展示結(jié)果。

生物技術(shù)領(lǐng)域存在大量的炒作都集中于革命性藥物發(fā)現(xiàn)上。畢竟，過(guò)去十年是該領(lǐng)域的黃金時(shí)代。與之前的十年相比，2012年到2021年這段時(shí)間批準(zhǔn)的新藥增加了73%--比之前的十年增加了25%。這些藥物包括治療癌癥的免疫療法、基因療法，當(dāng)然還有科威德疫苗。從這些方面可以看出制藥業(yè)做得很好。

但其呈現(xiàn)的趨勢(shì)也越來(lái)越令人擔(dān)憂。藥物發(fā)現(xiàn)的成本和風(fēng)險(xiǎn)正變得令人望而卻步。截至到當(dāng)前，新藥推向市場(chǎng)的平均費(fèi)用在10億至30億美元，平均時(shí)間在12至18年。同時(shí)，一種新藥的平均價(jià)格已經(jīng)從2007年的2千美元飆升到2021年的18萬(wàn)美元。

這就是為什么許多人把希望寄托在人工智能（AI）（如統(tǒng)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)）上，以幫助加速新藥的開(kāi)發(fā)，從早期目標(biāo)識(shí)別到試驗(yàn)。雖然已經(jīng)利用各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法確定了一些化合物，但這些化合物仍處于早期發(fā)現(xiàn)或臨床前的開(kāi)發(fā)階段。人工智能徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)的承諾仍然是令人興奮但尚未實(shí)現(xiàn)的承諾。

什么是人工智能？

為了實(shí)現(xiàn)這一承諾，理解人工智能的真正含義就顯得至關(guān)重要了。近年來(lái)，人工智能這個(gè)詞已經(jīng)成為相當(dāng)熱門(mén)的詞匯，沒(méi)有多少技術(shù)含量。那么，什么才是真正的人工智能？

人工智能，作為一個(gè)學(xué)術(shù)領(lǐng)域，從20世紀(jì)50年代起就已經(jīng)存在了，隨著時(shí)間的推移，分支成各種類(lèi)型，代表不同的學(xué)習(xí)方式。佩德羅-多明戈斯教授在《算法大師》一書(shū)中對(duì)這些類(lèi)型進(jìn)行了描述（他稱它們?yōu)?"部落"）：連接主義者、符號(hào)主義者、進(jìn)化主義者、貝葉斯主義者和模擬主義者。

在過(guò)去的十年里，貝葉斯主義者和連接主義者受到了公眾的廣泛關(guān)注，而符號(hào)主義者則不同。符號(hào)學(xué)派在進(jìn)行邏輯推理的規(guī)則集的基礎(chǔ)上，創(chuàng)造出真實(shí)的世界表征。符號(hào)人工智能系統(tǒng)沒(méi)有其他類(lèi)型的人工智能所享有的巨大宣傳，但它們擁有其他類(lèi)型所缺乏的獨(dú)特而重要的能力：自動(dòng)推理和知識(shí)表示。

對(duì)生物醫(yī)學(xué)知識(shí)的表現(xiàn)

事實(shí)上，知識(shí)表現(xiàn)的問(wèn)題正是藥物發(fā)現(xiàn)中最大的問(wèn)題之一?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)軟件，如關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)或圖形數(shù)據(jù)庫(kù)，很難準(zhǔn)確地表示和理解生物學(xué)錯(cuò)綜復(fù)雜的問(wèn)題。

藥物探索所表述的問(wèn)題很好地說(shuō)明了要為不同的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)源（如Uniprot或Disgenet）建立統(tǒng)一的模型。在數(shù)據(jù)庫(kù)層面，這意味著創(chuàng)建數(shù)據(jù)模型（有些人可能把這些稱為本體），描述無(wú)數(shù)復(fù)雜的實(shí)體和關(guān)系，如蛋白質(zhì)、基因、藥物、疾病、相互作用等之間的關(guān)系。

這就是TypeDB，一個(gè)開(kāi)源的數(shù)據(jù)庫(kù)軟件，旨在實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)--使開(kāi)發(fā)者能夠創(chuàng)建高度復(fù)雜領(lǐng)域的真實(shí)表現(xiàn)，計(jì)算機(jī)可以利用它來(lái)獲得洞察力。

TypeDB的類(lèi)型系統(tǒng)是基于實(shí)體關(guān)系的概念，代表了TypeDB中存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)。這使得它足以捕捉復(fù)雜的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識(shí)（通過(guò)類(lèi)型推理、嵌套關(guān)系、超關(guān)系、規(guī)則推理等），使科學(xué)家獲得洞察力并加速藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間。

一家大型制藥公司的例子說(shuō)明了這一點(diǎn)，該公司使用語(yǔ)義網(wǎng)標(biāo)準(zhǔn)為一個(gè)疾病網(wǎng)絡(luò)建模奮斗了五年多，但在遷移到TypeDB之后，僅用三周時(shí)間就成功實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。

例如，一個(gè)用TypeQL（TypeDB的查詢語(yǔ)言）編寫(xiě)的、描述蛋白質(zhì)、基因和疾病的生物醫(yī)學(xué)模型看起來(lái)如下：

define 

protein sub entity, 
  owns uniprot-id,
  plays protein-disease-association:protein,
  plays encode:encoded-protein; 

gene sub entity, 
  owns entrez-id,
  plays gene-disease-association:gene,
  plays encode:encoding-gene; 

disease sub entity, 
  owns disease-name, 
  plays gene-disease-association:disease,
  plays protein-disease-association:disease;

encode sub relation,
  relates encoded-protein,
  relates encoding-gene;

protein-disease-association sub relation,
  relates protein,
  relates disease;

gene-disease-association sub relation,
  relates gene,
  relates disease;   

uniprot-id sub attribute, value string;
entrez-id sub attribute, value string;
disease-name sub attribute, value string;

關(guān)于一個(gè)完整的工作實(shí)例，可以在Github上找到一個(gè)開(kāi)源的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)圖。這是從各種著名的生物醫(yī)學(xué)資源加載數(shù)據(jù)，如Uniprot、Disgenet、Reactome和其他。

有了存儲(chǔ)在TypeDB中的數(shù)據(jù)，你可以運(yùn)行查詢，問(wèn)一些問(wèn)題，如：哪些藥物會(huì)與SARS病毒有關(guān)的基因相互作用？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，我們可以使用TypeQL中的以下查詢。

match 
$virus isa virus, has virus-name "SARS"; 
$gene isa gene; 
$drug isa drug; 
($virus, $gene) isa gene-virus-association; 
($gene, $drug) isa drug-gene-interaction;

運(yùn)行這個(gè)將使TypeDB返回符合查詢條件的數(shù)據(jù)。并可以在TypeDB Studio中可視化，如下所示，這將有助于了解哪些相關(guān)藥物可能值得進(jìn)一步調(diào)查。

通過(guò)自動(dòng)推理，TypeDB也可以推斷出數(shù)據(jù)庫(kù)中不存在的知識(shí)。這是通過(guò)編寫(xiě)規(guī)則來(lái)完成的，這些規(guī)則構(gòu)成了TypeDB中模式的一部分。例如，一個(gè)規(guī)則可以推斷出一個(gè)基因和一種疾病之間的關(guān)聯(lián)，如果該基因編碼的蛋白質(zhì)與該疾病有關(guān)。這樣的規(guī)則將被寫(xiě)成：

rule inference-example:
when {
  (encoding-gene: $gene, encoded-protein: $protein) isa encode;
  (protein: $protein, disease: $disease) isa protein-disease-association;
} then {
  (gene: $gene, disease: $disease) isa gene-disease-association;
};

然后，如果我們要插入以下數(shù)據(jù)：

TypeDB將能夠推斷出基因和疾病之間的聯(lián)系，即使沒(méi)有插入到數(shù)據(jù)庫(kù)中。在這種情況下，以下關(guān)系基因-疾病-關(guān)聯(lián)將被推斷出來(lái)。

match
$gene isa gene, has gene-id "2";  
$disease isa disease, has disease-name $dn; ;
(gene: $gene, disease:  $disease) isa gene-disease-assocation;

通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)加速目標(biāo)探索

有了TypeDB對(duì)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)（符號(hào)）進(jìn)行表示，再加上機(jī)器學(xué)習(xí)的上下文知識(shí)就可以讓整個(gè)系統(tǒng)變得更加強(qiáng)大，從而增強(qiáng)洞察力。例如，可以通過(guò)藥物探索管道發(fā)現(xiàn)有希望的目標(biāo)。

尋找有希望的目標(biāo)的方法是使用鏈接預(yù)測(cè)算法。TypeDB的規(guī)則引擎允許這樣的ML模型執(zhí)行，該模型通過(guò)推理推斷對(duì)事實(shí)進(jìn)行學(xué)習(xí)。這意味著從對(duì)平面的、無(wú)背景的數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)轉(zhuǎn)向?qū)ν评淼?、有背景的知識(shí)學(xué)習(xí)。其中一個(gè)好處是，根據(jù)領(lǐng)域的邏輯規(guī)則，預(yù)測(cè)可以被概括到訓(xùn)練數(shù)據(jù)的范圍之外，并減少所需的訓(xùn)練數(shù)據(jù)量。

這樣一個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)的工作流程如下：

1. 查詢TypeDB，創(chuàng)建上下文知識(shí)的子圖，利用TypeDB的全部表達(dá)能力。

2. 將子圖轉(zhuǎn)化為嵌入（embedding），并將這些嵌入到圖學(xué)習(xí)算法中。

3. 預(yù)測(cè)結(jié)果（例如，作為基因-疾病關(guān)聯(lián)之間的概率分?jǐn)?shù)）可以被插入TypeDB，并用于驗(yàn)證/優(yōu)先考慮某些目標(biāo)。

有了數(shù)據(jù)庫(kù)中的這些預(yù)測(cè)，我們可以提出更高層次的問(wèn)題，利用這些預(yù)測(cè)與數(shù)據(jù)庫(kù)中更廣泛的背景知識(shí)。比如說(shuō)：什么是最有可能成為黑色素瘤的基因目標(biāo)，這些基因編碼的蛋白質(zhì)在黑色素細(xì)胞中如何表達(dá)？

用TypeQL寫(xiě)，這個(gè)問(wèn)題看起來(lái)如下：

match 
$gene isa gene, has gene-id $gene-id;  
$protein isa protein; 
$cell isa cell, has cell-type "melanocytes";
$disease isa disease, has disease-name "melanoma";  
($gene, $protein) isa encode; 
($protein, $cell) isa expression; 
($gene, $disease) isa gene-disease-association, has prob $p; 
get $gene-id; sort desc $p;

這個(gè)查詢的結(jié)果將是一個(gè)按概率分?jǐn)?shù)排序的基因列表（如圖學(xué)習(xí)者預(yù)測(cè)的）：

{$gid "TOPGENE" isa gene-id;}
{$gid "BESTGENE" isa gene-id;}
{$gid "OTHERTARGET" isa gene-id;}
...

然后，我們可以進(jìn)一步研究這些基因，例如通過(guò)了解每個(gè)基因的生物學(xué)背景。比方說(shuō)，我們想知道TOPGENE基因編碼的蛋白質(zhì)所處的組織。我們可以寫(xiě)下面的查詢。

match 
$gene isa gene, has gene-id $gene-id; $gene-id "TOPGENE"; 
$protein isa protein;
$tissue isa tissue, has name $name;
$rel1 ($gene, $protein);
$rel2 ($protein, $tissue);

在TypeDB Studio中可視化的結(jié)果，可以顯示這個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)在結(jié)腸、心臟和肝臟中的表達(dá)：

結(jié)論

世界迫切需要?jiǎng)?chuàng)造治療破壞性疾病的解決方案，希望通過(guò)人工智能的創(chuàng)新建立一個(gè)更健康的世界，在這個(gè)世界中每種疾病都可以被治療。人工智能作用于藥物探索仍處于起步階段，但是如果一旦實(shí)現(xiàn)將會(huì)讓生物學(xué)釋放出新的創(chuàng)新浪潮，并使21世紀(jì)真正成為屬于它的紀(jì)元。

在這篇文章中，我們看了TypeDB是如何實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)知識(shí)的符號(hào)化表示，以及如何改善ML來(lái)為藥物探索做出貢獻(xiàn)的。在藥物探索中應(yīng)用人工智能的科學(xué)家們使用TypeDB來(lái)分析疾病網(wǎng)絡(luò)，更好地理解生物醫(yī)學(xué)研究的復(fù)雜性，并發(fā)現(xiàn)新的和突破性的治療方式。

譯者介紹

崔皓，51CTO社區(qū)編輯，資深架構(gòu)師，擁有18年的軟件開(kāi)發(fā)和架構(gòu)經(jīng)驗(yàn)，10年分布式架構(gòu)經(jīng)驗(yàn)。

原文標(biāo)題：Artificial Intelligence in Drug Discovery，作者：Tomás Sabat