就在今天，DeepMind公布了AlphaFold最新進(jìn)展——「AlphaFold-latest」。

根據(jù)DeepMind最新發(fā)布的技術(shù)報(bào)告，新一代的AlphaFold不僅僅能夠以更高的準(zhǔn)確性處理和預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

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它還能將相似的能力推廣到核酸、任意小分子配體等其他的生物分子結(jié)構(gòu)上。

雖然新的AlphaFold還沒有完全開發(fā)完成，但是因?yàn)樾阅軐?shí)在太好了，DeepMind忍不住要提前透露給大家看看。

報(bào)告地址：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

DeepMind稱，新版模型擴(kuò)展的功能和性能提升可以加速生物醫(yī)學(xué)突破，為疾病通路、基因組學(xué)、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)機(jī)制提供各種全新的可能性。

AlphaFold開辟了生物學(xué)發(fā)展的新時(shí)代——「數(shù)字生物學(xué)」時(shí)代。

新一代AlphaFold提前劇透

具體來看看新版AlphaFold實(shí)現(xiàn)的新功能。

「AlphaFold-latest」目前還是一個(gè)預(yù)覽階段，開發(fā)還沒有完成，但在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之外的更廣泛的任務(wù)中的表現(xiàn)出了驚人的性能。

「AlphaFold-latest」是在2022年底的AlphaFold 2.3版本的基礎(chǔ)上搭建的，對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，特別是結(jié)合了抗體結(jié)構(gòu)的類別，有著更好的性能。

對(duì)于構(gòu)成核糖體等重要細(xì)胞組件的蛋白質(zhì)-核酸復(fù)合物結(jié)構(gòu)的預(yù)測，AlphaFold-latest的性能明顯強(qiáng)于其他模型。

對(duì)于RNA結(jié)構(gòu)的預(yù)測，也比其他模型表現(xiàn)好，不過相較于人類專家參與的預(yù)測性能，還有進(jìn)一步提高的空間。

對(duì)于復(fù)合藥物研發(fā)的關(guān)鍵部分——配體（Ligand），「AlphaFold-latest」在PoseBusters基準(zhǔn)測試中也優(yōu)于AutoDock Vina等經(jīng)典模型。

而且還是在基線可以獲取「AlphaFold-latest」無法獲取的真實(shí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息下取得的測試結(jié)果。

而且對(duì)于許多涉及殘基修飾的的生物過程（例如蛋白質(zhì)中的糖基化）， 「AlphaFold-latest」可以預(yù)測生物分子中所表現(xiàn)的一系列特征的結(jié)構(gòu)——例如共價(jià)結(jié)合的配體、糖基化和修飾殘基。

這一系列的成就表明了，使用AlphaFold的方法，可以對(duì)所有重要生物分子及其相互作用進(jìn)行原子級(jí)精確結(jié)構(gòu)預(yù)測！

AlphaFold開創(chuàng)「數(shù)字生物學(xué)」

自2020年發(fā)布以來，AlphaFold徹底改變了人類對(duì)蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式。

在之后的幾年時(shí)間里，Google DeepMind和Isomorphic Labs一直在共同努力，開發(fā)出了更強(qiáng)大的AI模型，將預(yù)測范圍從蛋白質(zhì)擴(kuò)展到全方位的生物分子。

AlphaFold的新模型，能夠使得生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展全面加速。

加速藥物發(fā)現(xiàn)

準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)配體結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)來說是非常有價(jià)值的工具，因?yàn)樗梢詭椭茖W(xué)家識(shí)別和設(shè)計(jì)可能成為藥物的新分子。

當(dāng)前的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是使用「對(duì)接方法（docking methods）」來確定配體和蛋白質(zhì)之間的相互作用。

這些方法需要嚴(yán)格的參考蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和配體結(jié)合的可能位置。

「AlphaFold-latest」超越了現(xiàn)有的最佳對(duì)接方法，為蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)預(yù)測樹立了新的標(biāo)桿。

無需參考蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或配體口袋的位置，從而可以預(yù)測之前尚未進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征的全新蛋白質(zhì)。

它還可以對(duì)所有原子的位置進(jìn)行聯(lián)合建模，使其能夠代表蛋白質(zhì)和核酸在與其他分子相互作用時(shí)的全部固有靈活性——這是使用對(duì)接方法不可能實(shí)現(xiàn)的。

例如，以下是最近發(fā)表的三個(gè)與治療相關(guān)的案例，其中最新模型的預(yù)測結(jié)構(gòu)（以顏色高亮部分）與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)（灰色部分）非常匹配：

1. PORCN：一種臨床階段的抗癌分子與結(jié)合到目標(biāo)之上。
2. KRAS：與重要癌癥靶標(biāo)的共價(jià)配體（分子膠）的三元復(fù)合物。
3. PI5P4Kγ：選擇性脂質(zhì)激酶的變構(gòu)抑制劑，能夠影響多種疾病嗎，包括癌癥和免疫性疾病。

Isomorphic Labs正在將下一代AlphaFold模型應(yīng)用于治療藥物設(shè)計(jì)，幫助快速準(zhǔn)確地表征對(duì)治療疾病很重要的多種類型的大分子結(jié)構(gòu)。

開拓生物學(xué)新認(rèn)知

通過解鎖蛋白質(zhì)和配體結(jié)構(gòu)以及核酸和含有翻譯后修飾的結(jié)構(gòu)的建模，模型為檢查基礎(chǔ)生物學(xué)提供了更快速、更準(zhǔn)確的工具。

DeepMind舉了一個(gè)例子：CasLambda結(jié)構(gòu)。

這是一個(gè)把crRNA和DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)，是CRISPR家族的一部分。

CasLambda具有CRISPR-Cas9系統(tǒng)的基因組編輯能力，俗稱「基因剪刀」，研究人員可以用它來改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA。

CasLambda較小的尺寸可以更有效地編輯基因。

最新版本的 AlphaFold 能夠?qū)Υ祟悘?fù)雜系統(tǒng)進(jìn)行建模，這向我們表明人工智能可以幫助我們更好地理解這些類型的機(jī)制，并加速它們?cè)谥委煈?yīng)用中的使用。

AlphaFold的技術(shù)報(bào)告中提供了更多示例。

推進(jìn)科學(xué)探索

AlphaFold在性能上的巨大提升，表明AI能夠極大增強(qiáng)人類對(duì)構(gòu)成人體的分子機(jī)制，以及更廣泛的自然世界的科學(xué)理解。

AlphaFold已經(jīng)促進(jìn)了世界各地的重大科學(xué)進(jìn)步。

下一代AlphaFold能夠使得人類以「數(shù)字化」的速度對(duì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行科學(xué)探索。

技術(shù)報(bào)告細(xì)節(jié)

DeepMind公布的技術(shù)報(bào)告，更加詳細(xì)地呈現(xiàn)了實(shí)現(xiàn)這些突破的技術(shù)和具體細(xì)節(jié)。

盡管這位網(wǎng)友表現(xiàn)出些許失望，——「僅此而已，沒有模型、論文或代碼」，但我們還是能從DeepMind官方給出的技術(shù)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)一些細(xì)致而有趣的地方。

模型輸入和輸出

AlphaFold-latest將生物組裝的描述作為輸入，包括聚合物的序列和配體的SMILES序列，以及可選的共價(jià)鍵、配體的序列位置，并輸出對(duì)每個(gè)重原子的3D位置的預(yù)測。

用于訓(xùn)練模型的所有實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)均來自PDB，發(fā)布日期截至2021-09-30。

模型輸入的token數(shù)取決于所能負(fù)擔(dān)的硬件和時(shí)間成本。這里，DeepMind在使用了5120個(gè)token的復(fù)合體上評(píng)估系統(tǒng)性能，但該系統(tǒng)能夠在具有大量內(nèi)存的加速器上運(yùn)行更大的復(fù)合體。

每個(gè)輸出結(jié)構(gòu)都帶有每個(gè)原子、每個(gè)標(biāo)記對(duì)和聚合結(jié)構(gòu)級(jí)置信度。此外，結(jié)構(gòu)中的每個(gè)實(shí)體以及結(jié)構(gòu)內(nèi)實(shí)體之間的每個(gè)接口都具有關(guān)聯(lián)的置信度。

對(duì)于結(jié)果的詮釋

幾天前，曾有網(wǎng)友發(fā)問，「RNA什么時(shí)候會(huì)來到它的AlphaFold時(shí)刻？」，沒想到他的愿望這么快就實(shí)現(xiàn)了。

那么，最新的AlphaFold究竟在多大程度上滿足了它的愿望呢？

AlphaFold-latest能夠單獨(dú)或與蛋白質(zhì)合作預(yù)測核酸（DNA或RNA）結(jié)構(gòu)。

上圖展示了將AlphaFold-latest與最近用于一般蛋白質(zhì)核酸預(yù)測的基于深度學(xué)習(xí)的系統(tǒng)RoseTTAFold2NA（RF2NA）進(jìn)行比較的結(jié)果。

上圖評(píng)估了AlphaFold在目前公開可用的CASP15 RNA靶標(biāo)上的最新性能。AlphaFold-latest優(yōu)于其他自動(dòng)化方法，但表現(xiàn)略差于目前最好的由人工專家干預(yù)的系統(tǒng)。

——看起來還不錯(cuò)，好險(xiǎn)，專家保住了自己的地位。

下面我們來看一下技術(shù)報(bào)告中的其他方面：

論文在兩個(gè)數(shù)據(jù)集上評(píng)估了配體的準(zhǔn)確性。首先研究了PoseBusters基準(zhǔn)集，這是來自PDB的428種配體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精選集合。

上圖顯示了三個(gè)示例，其中AlphaFold-latest實(shí)現(xiàn)了準(zhǔn)確的預(yù)測，但對(duì)接工具Vina和Gold卻沒有。

這里確認(rèn)了先前觀察到的嘗試使用經(jīng)典對(duì)接工具對(duì)接AlphaFold 2.3蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的性能不佳；相反，在聯(lián)合預(yù)測蛋白質(zhì)和配體位置時(shí)，AlphaFold-latest可以對(duì)這些結(jié)合結(jié)構(gòu)做出更好的預(yù)測。

上圖比較了PoseBusters工具返回的各種質(zhì)量檢查。請(qǐng)注意，AlphaFold-latest執(zhí)行的是結(jié)構(gòu)預(yù)測，而不是剛性對(duì)接，因此它可能會(huì)生成具有周圍環(huán)境中局部變化的預(yù)測，以適應(yīng)配體。

因此，通過檢查預(yù)測配體與其預(yù)測上下文之間的沖突，而不是預(yù)測的配體和真實(shí)蛋白之間的沖突，來評(píng)估AlphaFold最新預(yù)測的分子間合理性更合適。

上圖比較了AlphaFold-latest和AlphaFold 2.3在低同源性近期PDB評(píng)估集上的性能。

為了與AlphaFold 2.3進(jìn)行比較，這里僅限于最多具有2560個(gè)蛋白質(zhì)殘基、最多20個(gè)蛋白質(zhì)鏈和鏈中大于3個(gè)殘基的復(fù)合物。

在最近的低同源性PDB評(píng)估集上，AlphaFold-latest明顯優(yōu)于AlphaFold 2.3，對(duì)于抗體-抗原界面預(yù)測的改進(jìn)更大。

上圖表明，對(duì)于大型復(fù)合物，AlphaFold-latest單體蛋白的預(yù)測準(zhǔn)確度仍然很高。

另外，AlphaFold-latest還可以預(yù)測含有共價(jià)修飾的結(jié)構(gòu)。共價(jià)修飾在AlphaFold的輸入中以與PDB中表示的方式相同，即它們可以定義為具有非標(biāo)準(zhǔn)CCD代碼的殘基，也可以通過鍵表中的其他條目來定義。

網(wǎng)友熱議

網(wǎng)友紛紛期待AlphaFold在醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域會(huì)帶來更多的奇跡。

「AlphaFold使用了100,000 petaFLOP，而ChatGPT 4使用了21,000,000,000 petaFLOP。這意味著AlphaFold使用的計(jì)算量是 GPT 4 使用的0.0005%。」

這。。。多少有點(diǎn)嘲諷的意思？

AlphaFold 的升級(jí)被圍繞新 AI 規(guī)則的激烈辯論所掩蓋。但是，為人類健康和繁榮的未來做出貢獻(xiàn)的東西確實(shí)是非凡的，應(yīng)該得到相應(yīng)的慶祝

大約五年前，DeepMind推出了AlphaFold，一個(gè)可以準(zhǔn)確預(yù)測人體內(nèi)許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的人工智能系統(tǒng)。從那時(shí)起，DeepMind對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行了一系列改進(jìn)。

到了今天，最新版本的AlphaFold可以對(duì)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中的幾乎所有分子生成預(yù)測。

實(shí)驗(yàn)仍在繼續(xù)。