在癌癥治療這件事上，要不要相信人工智能？
隨深度學(xué)習(xí)技術(shù)的應(yīng)用與成熟，人工智能也在不斷拓展疆界。跨越傳統(tǒng)的語音、圖像、數(shù)據(jù)挖掘等強(qiáng)相關(guān)領(lǐng)域，人工智能正不斷與物流、教育、金融等領(lǐng)域碰撞出新靈感。
在醫(yī)療領(lǐng)域，人工智能的應(yīng)用往往表現(xiàn)為輔助診斷或者影像檢測的「輕」應(yīng)用，如輔助影像診斷醫(yī)生篩查早期腫瘤，或是幫助完成病例電子化、流程無人化。
也許在藥物開發(fā)和藥物選擇這樣的「重」領(lǐng)域上，人工智能同樣能發(fā)揮不俗的作用。
一、新時(shí)代的 Lipinski Rule of Five
1997 年，輝瑞公司資深藥物化學(xué)家 Christopher A. Lipinski 分析了 2,000 多種二期臨床后的藥物理化特征，總結(jié)出了四條非常具體的結(jié)論。如果一個(gè)化合物違反其中任何兩個(gè)，將可能面臨水溶性或透膜性差的問題：
- 氫鍵給體(連接在 N 和 O 上的氫原子數(shù))數(shù)目小于 5;
- 氫鍵受體(N 和 O 的數(shù)目)數(shù)目小于 10;
- 相對(duì)分子質(zhì)量小于 500;
- 脂水分配系數(shù)小于 5。
因?yàn)槎寂c 5 相關(guān)，這些規(guī)則被稱為 Rule of Five(RO5)。很快，RO5 成為藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)藥物前必須考慮的因素。
事實(shí)上，水溶性或透膜性只是藥物設(shè)計(jì)過程幾十個(gè)障礙中的兩個(gè)。2008 年，銷量前 10 名的小分子藥物中，只有 4 個(gè)完全符合 RO5。作為「經(jīng)驗(yàn)法則」(Rule of Thumb)，憑「肉眼」總結(jié)、被奉為藥物研發(fā)圭臬的 RO5，并不能概括藥物的全部特征。
Rule of Thumb 來源于用拇指測量木材的木工，指代「使用廣泛、但非絕對(duì)精確的原則」
| 我們認(rèn)為制藥的規(guī)則不應(yīng)該『腦袋一拍』就提出。一個(gè)人能見過 1,000 種藥物，但不可能見到 10,000、100,000 萬種，機(jī)器可以做的比人好。 |
對(duì)于以往隨機(jī)發(fā)現(xiàn)的藥物研發(fā)方式，人工智能的加入也許能讓「大海撈針」變成「有的放矢」。來自 Accutarbio 的創(chuàng)始人范捷博士，本科畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院，碩士就讀于加州伯克利分校。博士師從 Nikola Pavletich，期間解析了 RPA-DNA 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu);博士后師從 99 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者 Günter Blobel，解析了核孔小體復(fù)合物的相關(guān)結(jié)構(gòu)。他相信人工智能與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合 (hybrid-method)，可以加速新一代靶向治療藥物開發(fā)，也可以為癌癥病人提供更多可選擇的治療方案。
AccutarBio 官網(wǎng)上，創(chuàng)始人范捷的信息
病人使用藥物的目的，是改變致病蛋白質(zhì)的構(gòu)象，讓其被「鎖住」停止「作惡」，或者干脆降解消除它們。這也是制藥的基本原理——藥物像一把開鎖(治療)的「鑰匙」，制造鑰匙的方法是了解「鑰匙孔」(致病蛋白質(zhì))的準(zhǔn)確形狀(構(gòu)象)。
想要獲得蛋白質(zhì)的構(gòu)象信息，傳統(tǒng)的方法是通過實(shí)驗(yàn)。但這種方法的局限也很明顯，一方面蛋白質(zhì)晶體難以培養(yǎng)，另一方面實(shí)驗(yàn)中得到的都是在一定條件下瞬間、片面的結(jié)構(gòu)信息;另一種方法則是計(jì)算方法，即通過統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律，計(jì)算出某種情況下蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)情況。
AccutarBio 顯然選擇了第二種。通過運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，學(xué)習(xí)大分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(Protein Data Bank，PBD)中全世界研究者上傳的蛋白質(zhì)、核酸的 X 光晶體衍射、NMR 核磁共振結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，AccutarBio 可以在準(zhǔn)確描繪鑰匙孔形狀、選擇氨基酸構(gòu)象這件事上，給出比目前行業(yè)好得多的算法。
有了鑰匙孔的形狀，配鑰匙就變得有跡可循。這套算法可以畫出鑰匙孔中每個(gè)氨基酸的構(gòu)象、蛋白與蛋白相互接觸表面的氨基酸構(gòu)象，在預(yù)測「鑰匙孔」周圍氨基酸位置、鑰匙擺放方法和位置構(gòu)象上，可以提供更高準(zhǔn)確性。
目前，AccutarBio 的藥物與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合模式預(yù)測(docking)，即為鎖「配鑰匙」的過程，在準(zhǔn)確度和速度上都較行業(yè)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)頭羊 Schrodinger 有顯著提升?！肝覀兊念A(yù)測更準(zhǔn)確的原因，在于使用了基于數(shù)據(jù)的算法。與常規(guī)基于經(jīng)驗(yàn)和大量物理學(xué)假設(shè)的方法相比，在數(shù)據(jù)量足夠大時(shí)具有明顯優(yōu)勢。」
可前往 AccutarBio 的官網(wǎng)查看相關(guān)視頻示例
與市面上通過調(diào)參來預(yù)測、設(shè)計(jì)藥物的方法不同，AccutarBio 的算法沒有為不同藥物的設(shè)計(jì)使用不同的函數(shù)和參數(shù)?！覆⒉皇前阉袉栴}都解決，至少目前我們的方法論是用一種方法解決不同的問題，這樣才有說服力?！鼓壳埃珹ccutarBio 正在進(jìn)行相關(guān)專利申請(qǐng)。
二、算法衍生的一張表格
如今聽起來耳朵長繭的「靶向假說」、「精準(zhǔn)醫(yī)療」，其實(shí)已是醫(yī)療界相當(dāng)新的想法。
19 年前，Peter Nowell 和 Janet Rowley 因?qū)β粤＜?xì)胞白血病(CML)研究的貢獻(xiàn)，獲得了「小諾貝爾獎(jiǎng)」the Albert Lasker 醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)的認(rèn)可。他們發(fā)現(xiàn) CML 患者基因突變中丟失的 22 號(hào)染色體 DNA 片斷，「移位」至 9 號(hào)染色體，使兩種正常蛋白發(fā)生結(jié)合從而致病。這項(xiàng)研究促成了一種新藥物的誕生——格列衛(wèi)(Gleevec，伊馬替尼)，這也是歷史上第一個(gè)成功的靶向治療藥物。
自 1997 年利妥昔單抗被 FDA 批準(zhǔn)上市以來，已經(jīng)有 40 多種靶向治療藥物在市面上流通。但它們僅覆蓋了十幾個(gè)靶點(diǎn)，在人類的基因中，致癌的基因數(shù)量的是以千為單位的。
2009 年，致力于研究白血病和其他癌癥發(fā)病因的 Janet Rowley 被授予總統(tǒng)自由勛章
藥物的缺乏也許可以用「老藥新用」的方式解決。本為治療心絞痛開發(fā)的西地那非(Sildenafil)，如今已是大名鼎鼎的偉哥(Viagra);失敗的化療藥物疊氮胸苷(Azidothymidine)，也曾被用來治療 HIV 病毒感染。常用藥物同樣可能對(duì)癌癥靶點(diǎn)起作用。
藥物與靶點(diǎn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系還需要通過實(shí)驗(yàn)不斷去試嗎?計(jì)算力的提升和機(jī)器學(xué)習(xí)提供了一種可能：用算法替代隨機(jī)發(fā)現(xiàn)的自然科學(xué)過程。通過前文所述的算法，AccutarBio 將 FDA 認(rèn)證過的 1400 多種藥物與 10000 個(gè)左右的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行匹配計(jì)算，得出了一個(gè)巨大的對(duì)應(yīng)表格。
計(jì)算發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 認(rèn)證過的藥物中，沒有幾種藥物的優(yōu)先靶點(diǎn)是它的設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，大部分藥物都排在靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)藥物序列的幾百名左右。如果病人已經(jīng)無藥可醫(yī)，也許這張表格能提供一些選擇。
盡管提供了按圖索驥的可能，對(duì)應(yīng)關(guān)系的驗(yàn)證仍需要大量實(shí)驗(yàn)，「這張表更有指向性和預(yù)見性，把實(shí)驗(yàn)的過程變得更精準(zhǔn)」。并非將這張巨大表格當(dāng)作許愿神燈，范捷希望 AccutarBio 的實(shí)驗(yàn)室與合作實(shí)驗(yàn)室盡量將這張表格驗(yàn)證填滿，「有越來越多實(shí)驗(yàn)的支撐，才會(huì)真正給病人帶來更多臨床治療的選擇」。
三、Accutar——Accurate Targeting「精準(zhǔn)打靶」
| 算法是下金蛋的鵝。金蛋的今天是表，明天是藥，后天可以做一些不同的事情。 |
把表格中較強(qiáng)的藥物與靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)關(guān)系找出來，可以直接從臨床 II 期或臨床 III 期開始藥物實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)認(rèn)證，是這張表格的運(yùn)用方式之一。范捷也在不斷思考算法和衍生表格的商業(yè)模式，不過終點(diǎn)都指向一個(gè)方向，「讓更多病人盡快受益」。
目前 AccutarBio 的團(tuán)隊(duì)近 20 名成員，分別來自生物學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等不同背景。在上海、紐約均設(shè)有實(shí)驗(yàn)室，顧問包括諾貝爾獎(jiǎng)得主 Günter Blobel、美國國家科學(xué)院院士 Jerard Hurwitz 以及 Mount Sinai 的教授 Jin Jian。
「去做別人認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)，在我們看來是機(jī)會(huì)的事?！乖趯W(xué)術(shù)與創(chuàng)業(yè)的岔路口，身為導(dǎo)師的 Günter Blobel 曾給過范捷這樣的指引。在創(chuàng)業(yè)過程中，不論學(xué)術(shù)還是融資，Günter Blobel 博士都給予了不少幫助。「他會(huì)用他的資源幫你成長，而不是和你搶功勞」，這大概是人們常說名師出高徒的原因。
師徒相協(xié)也許是人工智能領(lǐng)域不可忽視的特點(diǎn)之一。無論是在圖像識(shí)別、NLP 還是其他分支，都能循著這條規(guī)律的影子找到不少印證。人工智能大概是門檻最高的創(chuàng)業(yè)方向中的一個(gè)，先在學(xué)術(shù)上取得認(rèn)可也許是最好的選擇，包括與其他學(xué)科的結(jié)合。
AccutarBio 已獲得天使輪融資，投資人為真格基金創(chuàng)始人徐小平，目前正在展開 A 輪融資。
【本文是51CTO專欄機(jī)構(gòu)機(jī)器之心的原創(chuàng)文章，微信公眾號(hào)“機(jī)器之心( id: almosthuman2014)”】
